ACC.26丨中国医学科学院阜外医院：心血管疾病诊疗领域的新突破（2）

北京时间3月28日至30日，由美国心脏病学会（ACC）举办的心血管领域盛会——ACC.26学术会议在美国新奥尔良隆重举行。中国医学科学院阜外医院的研究成果为心血管疾病的精准诊疗和风险分层注入了新的动能。研究深入探讨了从肝脏与心血管代谢关联、脂蛋白颗粒组成的临床意义，到高危患者的精细化风险定义，再到介入治疗决策的优化路径等关键议题。这些工作不仅揭示了疾病发生发展的潜在新机制与生物标志物，也为推动临床实践从传统模式向更个体化、更精准的方向转变提供了重要的循证依据。

1. TIMP1作为一种有前景的血浆生物标志物和治疗靶点用于识别高风险严重脂肪肝病

准确识别存在进展性脂肪性肝炎和晚期肝纤维化风险的个体仍是一项重要的临床挑战。

对47,833例基线时无肝病的参与者进行基于适配体的蛋白质组学分析，检测了732种心脏代谢相关蛋白。在一个亚队列中，采用MRI铁校正T1定量评估肝脏脂肪含量和疾病活动度。通过全蛋白质组关联分析，确定与影像学表型和严重代谢相关脂肪性肝病事件相关的候选生物标志物。在饮食诱导的代谢功能障碍相关脂肪性肝病小鼠模型中进行实验验证。

蛋白质组学分析确定金属蛋白酶-1是血浆中与影像学肝脏炎症及严重代谢相关脂肪性肝病风险相关的最稳健生物标志物之一。血浆金属蛋白酶-1水平升高预测更高的严重代谢相关脂肪性肝病风险。在代谢功能障碍相关脂肪性肝病小鼠模型中，血清和肝脏金属蛋白酶-1水平显著升高，而其底物基质金属蛋白酶-2和-9受到抑制。阻断金属蛋白酶-1可减轻肝纤维化、恢复基质金属蛋白酶-2/-9水平并改善疾病严重程度。

金属蛋白酶-1是一种有前景的血浆生物标志物，可用于代谢相关脂肪性肝病的风险分层和脂肪性肝炎的早期检测。机制研究支持金属蛋白酶-1在肝纤维化中具有致病作用，基于抗体的金属蛋白酶-1抑制可能成为一种新型治疗策略。

2. 低密度脂蛋白胆固醇与载脂蛋白B水平不一致及相关脂蛋白颗粒改变对大规模一级预防人群心血管结局的影响

新近证据表明，载脂蛋白B在预测心血管风险方面优于低密度脂蛋白胆固醇，尤其在两者不一致的情况下。然而，这种情况下脂蛋白颗粒的具体类型和组成仍不清楚。

研究纳入375,544例英国生物银行参与者，基线时无心血管疾病且未接受降脂治疗。根据基线低密度脂蛋白胆固醇与载脂蛋白B水平的百分位数绝对差值是否超过10个单位，将参与者分为一致组、不一致高载脂蛋白B组和不一致低载脂蛋白B组。主要终点为主要不良心血管事件。

不一致低载脂蛋白B组的主要不良心血管事件风险降低，而不一致高载脂蛋白B组风险升高。不一致高载脂蛋白B组的极低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇酯和极低密度脂蛋白颗粒浓度最高。极低密度脂蛋白颗粒/低密度脂蛋白颗粒比值升高与主要不良心血管事件风险增加相关。为探究极低密度脂蛋白在不一致高载脂蛋白B个体主要不良心血管事件风险升高中的作用，中介分析显示极低密度脂蛋白胆固醇和极低密度脂蛋白颗粒分别介导了41.13%和25.46%的主要不良心血管事件风险。

载脂蛋白B是比低密度脂蛋白胆固醇更全面的心血管风险标志物，强调了对不一致高载脂蛋白B水平个体监测载脂蛋白B及降低载脂蛋白B相关脂蛋白的重要性。

3. 加强长期心血管风险分层：将生物标志物整合到亚洲患者极高危动脉粥样硬化性心血管疾病的定义中

2018年美国心脏协会/美国心脏病学会胆固醇指南定义了极高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者，以指导强化降脂治疗。本研究旨在评估该极高危定义在亚洲人群中评估心血管风险的有效性，并探讨额外生物标志物对改善风险分层的预测价值。

前瞻性纳入2017年至2018年在阜外医院就诊的26,752名动脉粥样硬化性心血管疾病患者。极高危定义为发生多次主要动脉粥样硬化性心血管疾病事件，或发生一次主要事件合并多种高危因素。主要结局是3年心血管事件复合终点，包括心血管死亡、心肌梗死、卒中和冠状动脉血运重建。

14,475例（54.1%）患者被归类为极高危，其3年事件发生率高于非极高危患者（9.6% vs. 7.3%）。在调整年龄和性别的Cox回归模型中，极高危分类是3年心血管事件的显著预测因子（HR: 1.25 [95%CI 1.12-1.40]）。值得注意的是，与仅发生一次事件但合并多种危险因素的患者相比，有多次动脉粥样硬化性心血管疾病事件病史的患者对未来事件的预测能力更强（HR: 1.36 [95%CI 1.20-1.55] vs. HR: 1.17 [95%CI 1.03-1.32]）。血红蛋白、高敏C反应蛋白、脂蛋白(a)和高密度脂蛋白胆固醇是极高危患者心血管风险的显著影响因素，但在非极高危患者中无此关联。在极高危类别内，将合并≥2项异常生物标志物（男性血红蛋白<12 g/dL，女性<11 g/dL；高敏C反应蛋白>3 mg/L；脂蛋白(a) ≥50 mg/dL；高密度脂蛋白胆固醇<1 mmol/L）的患者定义为“极高危”，其事件发生率显著高于异常生物标志物较少者（11.7% vs. 8.9%，P<0.001）。

极高危定义可识别亚洲动脉粥样硬化性心血管疾病高危患者，但通过纳入基于生物标志物的高危条件可进一步优化风险分层。提出的“极高危”类别（极高危且合并≥2项异常生物标志物）可增强风险分层，有助于识别最可能从靶向强化降脂治疗中获益的患者。

4. 谁从血管造影衍生的血流储备分数指导的血运重建中获益？明确获益人群及其关键特征

本研究旨在量化实际能够从血管造影衍生的定量血流分数（QFR）指导的经皮冠状动脉介入治疗中获益的患者比例，并确定可优化手术决策与指导的关键特征。

在FAVOR III China试验中，要求术者在仅基于血管造影指导的条件下，于随机分组前预先声明所有计划进行PCI的目标血管，此称为随机化前预设治疗方案。当所有计划处理的血管均存在生理性缺血（离线QFR ≤0.80）且所有计划推迟处理的血管离线QFR >0.80时，该患者被定义为具有“随机化前生理一致性方案”；否则定义为“随机化前生理非一致性方案”。本研究关注的主要结局是2年主要不良心血管事件发生率。

在总计3768例患者中，1167例（31.0%）被确定为具有随机化前生理非一致性方案（即初始存在缺陷的方案），包括868例（23.0%）患者存在治疗不当，239l例（6.3%）患者存在延迟不当，另有60例（1.6%）患者同时存在治疗不当和延迟不当。年龄较大、多支血管病变、涉及回旋支或右冠状动脉及较低的SYNTAX评分的患者更可能出现随机化前生理非一致性方案。在具有随机化前生理非一致性方案的患者中，QFR指导组的2年主要不良心血管事件发生率为7.6%，而血管造影指导组为17.0%（HR 0.43，95%CI 0.30-0.61）；在随机化前生理一致性方案的患者中，两组的2年主要不良心血管事件发生率分别为8.9%和10.4%（HR 0.85，95%CI 0.66-1.09），交互作用检验具有统计学显著性。

约30%的患者存在基于血管造影的治疗方案与生理性缺血状态不一致的情况。QFR指导的PCI获益机制在于通过在线QFR指导实现治疗方案的重新分类，从而使初始存在缺陷的方案转变为与生理状态一致的决策。