AJP：对肺动脉高压患者性别差异的病理生物学和药理学基础的新见解

在肺动脉高压 (PAH) 患者中，一种罕见的肺血管疾病——肺动脉压异常升高，导致肺血管阻力 (PVR) 增加。 PVR 升高涉及一系列错综复杂的生物分子事件，包括血管收缩、肺动脉腔变窄、肺动脉和小动脉原代细胞的异常和异位增殖以及原位血栓形成（下图）。慢性肺部疾病和二尖瓣缺陷也可能导致“肺动脉高压”（PH）的发展。因此，有必要区分 PAH 和 PH。世界卫生组织（WHO）将PH患者分为五组，其中“PAH”一词严格适用于第一组患者，而“PH”则指其他四组。此外，在 2018 年第 6 届世界肺动脉高压研讨会上，根据临床表现，PAH 进一步分为七个亚组。

增加肺血管阻力 (PVR) 从而导致肺动脉高压 (PAH) 发展的因素。 静息时的正常平均肺动脉压 (mPAP) 介于 12 和 16 mmHg 之间。 在 PAH 患者中，静息时 mPAP 升至≥20 mmHg，PVR 变为 >3 Wood 单位（正常范围：≤3）。 单独升高的心输出量或单独的高肺静脉压都不会导致肺动脉高压 (PAH)，因为随着血流量的增加，血管床会松弛。 在大多数情况下，PVR 升高是 PAH 的主要原因。 健康的血管可以让血液在没有任何阻力的情况下流动。 肺动脉血管收缩、肥大、纤维化或肺血栓栓塞等病理可增加 PVR。 因此，mPAP 的逐渐增加会给右心室带来过度的压力，导致右心衰竭。

PAH 对女性的影响大于对男性的影响
关于 PH 的发生率和流行率的准确数据，包括 PAH 的亚型，仍然是一个有争议的问题。 PAH 的患病率在美国未知，而在欧洲约为每百万 5-50 例，证实 PAH 仍然是一种罕见疾病。对 1981 年至 2011 年所有已发布注册数据的综合分析表明，特发性 PAH (IPAH) 是发达国家最普遍的形式（占所有 PAH 病例的 30%–50%），而 PAH 与合并症（例如，结缔组织病）相关) 在亚洲更为常见（占所有 PAH 病例的 43%）。1981-1985 年 NIH 注册表明 IPAH 主要影响年轻或中年女性。然而，美国-REVEAL 和欧洲-COMPERA 登记等相对较新的记录证实，患有糖尿病和肥胖症等既往疾病的相对年龄较大的女性（平均年龄为 52±15 岁）患 IPAH 的风险最高。这种与年龄相关的差异的确切原因尚不清楚，但它可能源于改进的诊断和更好的治疗选择，而这些在千禧年之前是有限的。总体而言，过去 30 年发布的数据清楚地表明，在 PAH 患者中，女性受到的影响尤为严重 (62%–80%) 。美国肺动脉高压科学登记处 (USPHSR) 目前正在对 499 名 PAH 患者进行研究，以确定导致 IPAH 女性占优势的遗传、环境和激素因素。

雌激素通过基因组和非基因组作用表现出不同的生理作用

雌激素的作用部位、临床状况以及与雌性和雄性雌激素活性相关的疾病。 除了雌激素对生殖器官的主要作用外，雌激素还会影响非生殖组织，如心血管、骨骼、免疫、胃肠道和中枢神经系统。

雌激素对心血管系统既有有益作用，也有有害作用；性激素对肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）和肺动脉内皮细胞（PAECs）的影响。 雌激素及其代谢物之一（16α-羟基雌激素）可增强 PASMC 增殖，而 2- 和 4-甲氧基雌二醇和 DHEA 可以逆转这种增殖。 雌激素还通过释放炎症介质 [C 反应蛋白 (CRP)、IL-1 和 IL-6] 对内皮产生不利影响。 此外，雌激素通过诱导一氧化氮 (NO) 介导的血管舒张和减少 PAEC 增殖，对肺内皮发挥有益作用。 DHEA 和睾酮还通过多种途径引起血管舒张，包括 NO 升高和胞质 Ca2+ 水平降低。

结论和未来方向
总之，PAH 是一种高度进展性疾病，影响女性多于男性，但在男性中死亡率更高。因此，很明显，性别在 PAH 的发展和预后中起着重要作用。性激素和免疫敏感性对肺血管系统和 RV 有广泛影响，可能与 PAH 发病机制有关。需要使用强大的临床前模型进行进一步研究，以揭示 PAH 性别特异性差异的所有方面，并为开发更好的靶向治疗提供机会。

由于模型间的变异性以及动物和人类疾病病理生理学之间的明显差异，没有动物模型能够忠实地概括人类疾病并捕捉到男性和女性之间的差异。事实上，关于 PAH 性别差异的有影响力的社论和评论的作者认识到现有动物模型的局限性，并重申需要更好地模仿人类 PAH 的新模型。新的微工程技术使我们有机会设计、制造和工程模型，以适应给定实验的单个或多个条件。在过去十年中，组织芯片引起了健康科学领域的极大兴趣。组织芯片是具有微米级通道的微流体装置，可让细胞在更具有生物学相关性的环境中生长，包括以类似组织的方式实现细胞间通讯。为了研究 PAH 发病机制中的机制和性别特异性差异，最近设计了一种模拟受 PAH 影响的动脉的组织芯片模型，以 1) 模拟 PAH 病理生理学中基于性别的差异，2) 破译性别和肺动脉重塑和 RVH 中的性激素，以及 3) 为 PAH 患者开发性别特异性疗法。

文章出处：

Hye T. Newer insights into the pathobiological and pharmacological basis of the sex disparity in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2021 Jun 1;320(6):L1025-L1037. doi: 10.1152/ajplung.00559.2020. Epub 2021 Mar 10. PMID: 33719549; PMCID: PMC8285629.