明明应用干扰素追求CHB功能性治愈，为什么患者HBsAg水平不降反增？（下）

前文回响

乙型肝炎病毒（HBV）感染易慢性化，并可能逐步演变为肝硬化乃至肝细胞癌（HCC）。这一“肝炎-肝硬化-肝癌”疾病进程的核心驱动力，在于病毒与宿主免疫系统间复杂的相互作用：持续感染引发的慢性炎症，既包括特异性免疫对感染肝细胞的杀伤，也涉及非特异性免疫应答造成的病理损伤；而反复的肝损伤又会激活代偿性增殖机制。流行病学数据表明，未经规范抗病毒治疗的患者中，约20%-40%将在数十年内进展至肝硬化或肝癌，这凸显了早期干预的紧迫性。

承接上篇基础，本篇将深入探讨实现慢性乙型肝炎功能性治愈道路上的几个关键维度：包括病毒学因素、免疫应答的多重机制、个体免疫状态的差异，以及相关检测方法对临床评估的影响。

03 功能性治愈追求过程中HBsAg评价指标的异常波动需引起高度重视

通俗而言，对于正在接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗、血清HBsAg已处于较低水平的慢性乙型肝炎（CHB）患者，在加用聚乙二醇干扰素（PeG-IFN）初期，由于后者通过激活免疫系统清除潜藏于肝细胞内的乙肝病毒（HBV），被破坏的感染肝细胞会将其中的HBsAg释放入血，导致血清HBsAg水平出现一过性升高。此外，干扰素可能增强肝细胞膜通透性，使胞浆内的HBsAg更易进入外周血，进一步影响检测数值。

对于此类现象，临床无需过度担忧。建议在治疗后12周复查HBsAg水平，即便观察到暂时上升，仍应保持观察，通常在继续治疗至24周左右可见HBsAg水平逐步回落。另一方面，治疗阶段亦为影响因素之一：部分患者在干扰素治疗初期的2~12周，因免疫系统初步激活尚未完全抑制病毒复制，亦可能出现HBsAg短暂上升，随后才进入持续下降阶段。

② 病毒学因素

研究发现，干扰素类用于CHB在发挥正向清除HBV作用的同时，还存在某些负性影响，目前的主要观点认为，干扰素应用过程中可能诱导HBV变异^[1-3]，如病毒外壳中表达HBsAg的S区发生变异后，影响HBV的组装过程，导致非感染性病毒颗粒释放增加，形成的异种HBsAg，虽不具备复制活性，但使得运用通常方法只能检测到原来的“野生”种类HBsAg，变异种则无法被精确甄别，两者的混合物均会使血清HBsAg水平升高。

有研究报告通过对15例慢性乙肝患者的研究发现，干扰素治疗后有3例患者的乙肝病毒从单纯野生株变为野生株与前C区突变株混合感染，证实部分患者经干扰素治疗后会出现HBV前C区基因点突变，不过该突变对干扰素疗效无明显不利影响。

值得指出的是，此类变异HBsAg已无临床致病性，且在持续抗病毒治疗中会优先被机体清除。为维持血清HBsAg平衡，肝细胞内的HBV cccDNA池可能代偿性增强野生型HBsAg的表达，进而引起检测值的阶段性回升。该类变异病毒具有以下特征：HBsAg表达缺失或低下；对抗病毒药物更为敏感，易被清除；同时具有较高的致肝细胞基因突变潜力，可能增加肝细胞癌（HCC）发生风险。

③ 免疫因素

干扰素治疗所诱导的免疫压力，不仅可能促使HBV通过免疫逃逸机制持续复制并释放更多HBsAg，还可引起HBsAg表位构象改变，降低检测抗体结合效率，造成HBsAg水平的“假性升高”。

已有证据显示，PeG-IFN通过激活T细胞与自然杀伤（NK）细胞等免疫组分，诱导感染肝细胞凋亡或坏死，使胞内HBsAg大量进入外周血，表现为短期内HBsAg水平上升。此外，少数患者可能因干扰素引发的细胞因子动态失衡，抑制HBsAg特异性抗体生成，或削弱B细胞对HBsAg的免疫应答，从而延缓HBsAg的清除进程。

④ 机体免疫状态差异

HBsAg水平亦可反映个体对HBV复制与感染的免疫控制能力。部分患者HBsAg水平可随其免疫状态波动，表现为在一定范围内随免疫应答强度的变化而出现小幅升降。

⑤ 检测方法的影响

目前常用的HBsAg定量检测多需对血清样本进行稀释，此过程可能引入误差，导致测值假性增高。此外，不同检测系统（如雅培、罗氏）在灵敏度与抗体特异性方面存在差异，可能对变异HBsAg的识别能力不一致，进而引起结果波动。因此，在抗病毒治疗期间为准确评估功能性治愈进程，建议患者在随访检测中尽量选择同一医疗机构或检测平台，以实现检测结果的纵向可比性，最大程度排除技术误差干扰。

在理解上述机制后，刘先生进一步坚定了治疗信心。继续用药至第6个月时复查，其HBsAg降至250 IU/ml，第9个月降至35 IU/ml，至第13个月实现HBsAg阴转（低于10 IU/ml检测下限），且抗-HBs首次呈现弱阳性（15 mIU/ml）。至治疗满18个月末次复查时，其抗-HBs已升至135 mIU/ml，疗效显著，患者对此深感欣慰。

04 小结

综上所述，干扰素治疗后HBsAg水平出现波动性升高的机制复杂，可能涉及病毒变异、免疫激活、检测误差等多重因素。临床实践中应结合HBV DNA载量、肝功能及临床表现进行综合判断，避免仅依据单一指标调整治疗方案。如出现持续异常，建议及时沟通以制定个体化策略。

值得注意的是，类似干扰素治疗中出现的HBsAg波动现象，亦见于如甲磺酸普雷福韦等新型核苷（酸）类药物。随着更多抗HBV新药陆续问世，HBsAg的动态演变模式或将呈现新的特征，为临床实践与科研探索带来新的议题与挑战。

【参考文献】

[1] 黄祖瑚, 邢益平, 刘宁, 等. 干扰素疗法与HBV前C区点突变关系的初步研究[J]. 南京医科大学学报（自然科学版）, 1997, (4): 309 - 311.

[2] Erhardt A, Reineke U, Blondin D, Gerlich WH, Adams O, Heintges T, Niederau C, Häussinger D. Mutations of the core promoter and response to interferon treatment in chronic replicative hepatitis B. Hepatology. 2000 Mar;31(3):716-25. doi: 10.1002/hep.510310323. PMID: 10706563.

[3] 佚名. 不同基因型HBV对药物反应性和S基因突变位点研究[J]. 中华实验和临床感染病杂志（电子版）, 2018, (4): 402 - 408.