2019 ESMO：林榕波教授团队报道四药联合方案治疗晚期胃癌
2019-10-08 林榕波 肿瘤资讯
虽然近年来PD-1/PD-L1单抗免疫治疗在众多瘤种中看到了很好的疗效，但是免疫治疗在胃癌中的进展一直不尽人意。化疗和靶向治疗仍是晚期胃癌治疗的基石，人们在苦苦寻找免疫治疗突破的同时，也一直在追寻进一步提高化疗疗效的方法。在刚刚结束的ESMO大会上，来自福建省肿瘤医院的林榕波教授团队报道了四药方案治疗晚期胃癌的Ⅰ期临床研究结果。
虽然近年来PD-1/PD-L1单抗免疫治疗在众多瘤种中看到了很好的疗效，但是免疫治疗在胃癌中的进展一直不尽人意。化疗和靶向治疗仍是晚期胃癌治疗的基石，人们在苦苦寻找免疫治疗突破的同时，也一直在追寻进一步提高化疗疗效的方法。在刚刚结束的ESMO大会上，来自福建省肿瘤医院的林榕波教授团队报道了四药方案治疗晚期胃癌的Ⅰ期临床研究结果。
林榕波，教授，福建省肿瘤医院肿瘤内科副主任医师，福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员，CSCO胃癌专家委员会委员，中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会委员，全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专业委员会常委，福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员.
阿帕替尼已在国内获批用于晚期胃癌的三线以上治疗。在今年ESMO大会上报道的ANGEL 研究是在中国大陆地区外用700mg阿帕替尼对比安慰剂在晚期胃癌三线以上治疗的Ⅲ期研究。虽然在总生存时间方面是阴性结果，但是来自福建省肿瘤医院的林榕波教授认为阿帕替尼组在有效率、疾病无进展生存时间以及四线以上患者的总生存时间方面对比安慰剂组具有统计学优势。总生存时间阴性结果可能与阿帕替尼较低剂量以及后线治疗影响有关。因此，林教授认为ANGEL研究其实证实了中国大陆地区的阿帕替尼在晚期胃癌Ⅲ期研究的有效性。在今年ESMO大会上，来自林榕波教授团队的阿帕替尼联合POF方案的四药方案一线治疗晚期胃癌的I期研究也受到了众多与会学者的兴趣（摘要号：4805）。本研究用阿帕替尼不同剂量组（250mg、375mg、500mg、625mg、750mg）联合POF（紫杉醇+奥沙利铂+5-FU/LV）来探索阿帕替尼在联合方案中的最大耐受剂量。
紫杉类/奥沙利铂/氟尿嘧啶类药物的三药联合方案是近年来胃癌研究的热点之一。从大家已经熟知的FLOT方案到今年ESMO 大会上报道PRODIGY研究的DOS方案在胃癌围手术期化疗的成功，再到2019ASCO-GI我们的口头报告POF方案在晚期胃癌一线治疗中优于FOLFOX方案。胃癌三药化疗方案也越来越多的进入大家的视野。林教授团队在前期POF方案研究的基础上，进一步通过联合阿帕替尼来提高三药疗效。
阿帕替尼除了可以直接通过抑制VEGFR-2靶点达到抗肿瘤的作用外，临床前研究还证实其可通过抑制细胞膜上的ABC转运蛋白，从而抑制细胞毒药物从细胞内排到细胞外，达到对化疗药物增敏的作用。林教授团队前期的临床研究也证实这一临床前研究的发现。但是与POF方案联合的阿帕替尼最佳剂量一直未获得明确定义。本研究采用了经典的“3+3”设计模式，结果发现直到阿帕替尼750mg的剂量组，在28天的观察期内仍未观察到最大耐受剂量。在可评价患者中独立影像评估的总体有效率是72.7%，中位疾病无进展生存时间和总生存时间均还未达到。总体3/4级毒性只有中性粒细胞下降为17.7%，口腔炎和手足综合征分别为11.8%，外周神经炎、乏力和蛋白尿分别为5.9%。在毒性和疗效方面都表现得非常优秀。
据林教授介绍，本研究最大的特点是高剂量的阿帕替尼可以与强烈的POF方案联合。其实很多人在阿帕替尼毒性方面有很大的误区，认为它的毒性很大，通常非常低剂量的单药都无法耐受。与化疗进行联合就更加谨慎，联合三药化疗是想都不敢想的问题。但是，大家在解读我国的阿帕替尼Ⅲ期研究和今年ESMO大会发布的ANGEL研究都可以看到，无论是850mg还是700mg的阿帕替尼对比安慰剂，除了阿帕替尼相关高血压、蛋白尿和手足综合症发生率高外，其他如疲乏等毒性其实差别并不是特别大。高血压和蛋白尿通常不引起患者太多的症状。手足综合征在很多抗血管生成小分子TKI中都存在，大家已经有很多的对策了。那为什么大家会感觉阿帕替尼毒性特别大呢？很重要的原因是因为阿帕替尼是使用在晚期胃癌患者中，不像其他类似抗血管生成小分子TKI使用在生长相对缓慢的肠癌、肾癌等肿瘤中。晚期胃癌患者的疾病进展快，腹膜转移常见，因此很容易快速出现疲乏、腹痛、食欲下降、呕吐等等肿瘤相关症状。而阿帕替尼单药有效率接近0，基本无法通过单药阿帕替尼来控制晚期胃癌肿瘤相关症状的出现，这时由于患者正在服用阿帕替尼，导致大家总将大多数肿瘤相关症状算到阿帕替尼头上，给大家照成误解。
因此，当阿帕替尼联合像POF这样强有力的四药方案方案来控制症状时，显示出来仅有的无论是阿帕替尼毒性还是化疗毒性都很小。这时阿帕替尼就像其他抗血管生成小分子TKI在肠癌、肾癌等肿瘤中表现一样，很容易管理。POF方案联合阿帕替尼72.7%的高有效率是这个联合方案成功的有力保障之一。另外我们强调进行运动和营养方面的简单支持又是保障这一方案成功的另一个方面。
当然很多学者提出阿帕替尼其实并不需要高剂量一样可以达到高剂量类似的疗效。我们并不完全认同这样的观点。如果一个临床医生在管理抗血管生成小分子TKI毒性方面没有很好的经验以及足够的与患者交流时间，高剂量患者更容易出现脱离，这造成了不需要高剂量同样有很好效果的假象。此外从另一个角度来说，探索性分析提示阿帕替尼的疗效和高血压、蛋白尿、手足综合征等毒性有关。那如果大家过多的强调减少毒性，不是意味着疗效也在减少呢？这是不是一个悖论呢？同时我们的研究已将阿帕替尼拓展到850mg联合POF方案，结果发现总体有效率进一步提高，这意味确实存在疗效和剂量正相关的可能性，这一结果将会在未来进一步报道。目前POF方案联合或不联合阿帕替尼（750mg）的Ⅱ期研究也正在开展中。
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