第二代广谱抗癌TRK抑制剂,或可解决恩曲替尼或拉罗替尼耐药的问题

2021-01-26 网络 网络

PD-1抑制剂,无疑为近年来肿瘤领域大分子生物药药物发现的里程碑,而小分子广谱抗肿瘤药物关注度较大的当为TRK抑制剂。

PD-1抑制剂,无疑为近年来肿瘤领域大分子生物药药物发现的里程碑,而小分子广谱抗肿瘤药物关注度较大的当为TRK抑制剂。

尽管应用第一代TRK抑制剂在2018-2019年上市,使很多TRK融合阳性肿瘤患者获得了缓解,疾病得到了控制,但是一些患者最终会产生耐药,其耐药机制包括靶点耐药(on-target)和非靶点耐药(off-target)。针对于此,2代药物已经进入临床开发

1NTRK&已上市的2个1代药物

NTRK,即神经营养因子受体酪氨酸激酶(Neuro Trophin Receptor Kinase),由高度同源性的激酶TRK-A、TRK-B、TRK-C组成,属于NTRK基因编码。

1982年,即在两个结肠癌患者体内鉴定出激酶TRK-A;虽然TRK最初在肿瘤转化中被确定,但是该家族普遍分布在神经系统中,并且与神经发育高度相关(PS:不良反应也与此相关);而TRK系列也是由NTRK1,NTRK2和NTRK3编码为TRK-A,TRK-B和TRK-C。

1. 首个上市药物-拉罗替尼(larotrectinib)

最初,Janne和Doebele等,报道发现了larotrectinib,一种泛TRK抑制剂,其IC50值在2-20 nM之间,对其他激酶具有良好的选择性(有统计,对229种其他激酶的选择性超过100倍,对80种非激酶靶点的选择性超过1000倍)。2018年获FDA批准(商品名称:Vitrakvi),用于治疗患有NTRK基因融合而非特定癌症类型的实体瘤的成年和小儿患者。

对于larotrectinib,开展过3项重要的临床试验:成人I期试验,儿科I/II期试验(SCOUT)和成人/成人Icent II期篮子试验(NAVIGATE),以上临床均招募了患有晚期实体瘤的患者。

2. 第2个上市药物-恩曲替尼(Entrectinib)

恩曲替尼,不同于拉罗替尼,是一种多激酶抑制剂。除TRKA/B/C外,它还抑制ROS1和ALK。如NTRK融合阳性的KM12细胞系、ROS1融合的CUTO-27细胞系、ALK融合的NB-1细胞系等。

图1.5 恩曲替尼对不同细胞系不同癌症类型的部分抑制统计(图片源:https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm)

对于entrectinib,开展过4项重要的临床试验:即成人I期试验(ALKA-372-001,意大利);单独的成人I期试验(STARTRK-1,全球);II期临床试验(STARTRK-2);已入组具有NTRK1/2/3,ROS1或ALK基因融合的实体瘤患者,以及I/Ib阶段儿童试验(STARTRK-NG)。

图1.6 举例:恩曲替尼-STARTRK-2篮子试验研究方案(图片源:https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm)

上述已上市的2个药物,可治疗多种类型的肿瘤,其中包括因NTRK基因融合而丰富的4种组织学形式(乳腺类似物分泌性癌,分泌性乳腺癌,小儿纤维瘤肉瘤和先天性中胚层性肾瘤),以及其他几种恶性肿瘤,包括肺癌,胃肠道癌,乳腺癌和甲状腺癌,黑色素瘤和软组织肉瘤。

2、NTRK-1代药物存在哪些问题?

最主要的问题,耐药!此外,诸如头晕、共济失调等不良反应也偶尔发生(上文说过这个问题)。耐药问题,可以说是肿瘤治疗过程中最不希望发生的现象。现今药物治疗,一旦发生耐药,就需要马上更换药物,且很多时候是一批药物的无法使用,倘若有迭代药物使用还好,如若没有,则患者的病情将快速恶化而无法得到控制。

现已发现,NTRK抑制剂在治疗一段时间后,会存在一定的耐药现象(主要涉及NTRK1/NTRK3);其耐药机制主要为TRK激酶域的突变。这些突变通过干扰抑制剂的结合、改变激酶域构象或改变ATP结合亲和力,从而导致对TRK抑制剂的耐药。而进一步研究发现,其结构域突变的发生与ALK、ROS1激酶的突变相似;这些突变导致这三个主要区域氨基酸被置换:solvent front(溶剂前沿突变), gatekeeper residue (门控位点突变)和 xDFG-motif 结构序列。

溶剂前沿位点突变主要包括TRKA-G595R,TRKB-G639R和TRKC-G623R,与ALK-G1202R和ROS1-G2032R相似;门控位点突变包括与ALK-L1196M和ROS1-L2026M相近的TRKA-F589L,TRKB-F633L和TRKC-F617L;xDFG-motif突变包括与ALK-G1269A突变相近的TRKA-G667C,TRKB-G709C和TRKC-G696A。

另,在脱靶耐药方面,也是与ALK和ROS1融合阳性相似,且目前已经在TRK融合阳性癌症患者的肿瘤&血浆样本中发现了相关的KRAS-MET扩增、BRAF-V600E突变,以及KRAS的突变;同时,该现象在TRK抑制剂耐药性的临床前模型中也得到了确认。而对于脱靶问题,有建议联合使用TRK和相关激酶抑制剂的药物组合,来对抗1代药物的耐药!

图2.1 1代TRK抑制剂的耐药及脱靶信息(图片源:https://doi.org/10.1038/ s41571-018-0113-0)

非靶点耐药

与ALK和ROS1融合阳性肺癌相似,TRK融合阳性肺癌可以发展出对酪氨酸激酶抑制剂治疗的非靶点耐药。其机制为主要包括旁路或下游通路信号激活。在TRK抑制剂耐药患者的肿瘤和/或血浆样本中存在KRAS突变、MET扩增、BRAF V600E突变、IGF1R的激活,这些突变可能与耐药的产生有关。

3、NTRK  2代药物代表品种selitrectinib和repotrectinib

第二代TRK抑制剂的开发是为了解决第一代耐药性问题。目前正在开发的两种主要药物为selitrectinib和repotrectinib。拉罗替尼和selitrectinib对于野生型TRK抑制活性相似,但是对于TRK激酶域突变,selitrectinib的IC50远低于拉罗替尼。

2代药物selitrectinib和repotrectinib的药物特点是:分子量小、大环、可以和ATP结合口袋结合、同时避免了激酶结构域突变导致的空间损失;且与1代TRK抑制剂相比,具有增强的抗野生型TRKA/B/C的活性。

selitrectinib和repotrectinib对于RTK激酶区突变均具有良好的活性:

• 对于溶剂前沿突变,IC50s分别为2.0-2.3 nM和2.7-4.5 nM;

• 对于门控突变,IC50s分别为2.0-2.3 nM和<0.2nM;

• 对于xDFG置换,IC50s分别为2.0-2.3nM和9.2nM。

Selitrectinib对含有TRK融合蛋白的细胞系也具有选择性细胞毒性

临床方面的代表数据:《Nature Review》介绍~31例(其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验,11例患者来自同情用药计划&这些患者先前一次NTRK靶向药治疗中位持续时间为9.5个月)TRK融合阳性癌症患者(均接受过先前的TRK抑制剂(larotrectinib,entrectinib或PLX7486)治疗)接受selitrectinib治疗后,最易发生的溶剂前沿突变患者的客观缓解率ORR可以达到45%。

Selitrectinib和retotrectinib目前正在进行I/II期临床试验 (NCT03215511和 NCT03093116)。

在2019年美国癌症研究协会(AACR)年会上,报告了Selitrectinib最新临床试验结果。截至2018年12月03日,共有31名(7例儿童,24例成人)肿瘤患者,包括肉瘤、胃肠道间质瘤胰腺癌、乳腺癌等11种类型的肿瘤患者,接受了Selitrectinib进行治疗。Selitrectinib治疗具有TRK激酶域突变患者的ORR为45%,治疗期间出现的不良事件(TEAE)为头晕、食欲不振、恶心、呕吐、贫血、肌痛、腹痛、疲劳和淋巴细胞减少症。

同样,第一代TRK抑制剂的激酶域介导的获得性耐药发展后,Repotrectinib被证明可以重新对肿瘤疾病进行控制。

一名TRK融合阳性的的乳腺类似物分泌性癌患者,其对恩曲替尼发生耐药,经Repotrectinib治疗后获得部分缓解。一名TRK融合阳性胆管癌患者,其对拉罗替尼发生耐药,经Repotrectinib治疗后获得了缓解。

1月20日,Selitrectinib(BAY 2731954)是一款在研的TRK抑制剂,在中国获批临床试验。研究发现,NTRK融合阳性肿瘤产生的原因是NTRK1/2/3基因与其它基因融合,导致编码的TRK蛋白出现异常,激活与特定癌症增殖相关的信号通路。NTRK基因融合可能出现在起源于身体不同位置的肿瘤中,包括乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、神经内分泌癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌等等。这使得NTRK成为了开发“不限癌种”疗法的靶标之一。根据clinicaltrials.gov网站,selitrectinib在全球范围内正处于1/2期临床试验阶段。

4、TRK抑制剂全球在研情况

综上,通过两个已上市药物及两个2代改良药物的介绍,大致可了解泛癌种TRK抑制剂的开发情况。国外开发如火如荼的同时,国内实际上也在逐步追赶,且许多2代药物已经获批临床,仅仅是进度上略慢一点点。作为泛癌种治疗药物,国内国外对此自然都不会错过。故笔者在文章的末尾进一步统计了TRK抑制剂的全球开发情况,以供大家更好的了解该靶点的全景竞争格局。

附表:TRK抑制剂全球在研情况

参考资料

1. 药渡数据

2. Drilon A. TRK inhibitors in TRK fusion-positive cancers. Ann Oncol. 2019;30(Suppl_8):viii23–viii30. doi:10.1093/annonc/mdz282

3. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm

4. Lancet Oncol 2020. https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(19)30856-3

5.https://oncologypro.esmo.org/oncology-in-practice/anti-cancer-agents-and-biological-therapy/targeting-ntrk-gene-fusions/overview-of-cancers-with-ntrk-gene-fusion/trk-inhibitors/bay-2731954-loxo-195/mechanism-of-action

 

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