Science:新型抗生素cilagicin有望对抗耐药性病原菌

2022-05-31 生物谷 生物谷

由于无法解开许多细菌基因簇而感到沮丧,Brady及其同事转向了算法。通过分离DNA序列中的基因指令,现代算法可以预测具有这些序列的细菌将产生的抗生素类化合物的结构。

在一项新的研究中,来自洛克菲勒大学的研究人员利用细菌基因产物的计算机模型合成了一种新的环状非核糖体脂肽抗生素(cyclic nonribosomal lipopeptide antibiotic),它似乎可能中和耐药性细菌。这种称为cilagicin的抗生素在小鼠体内效果良好,并且采用一种新的机制来攻击耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、艰难梭菌和其他一些致命的病原菌。相关研究结果发表在2022年5月27日的Science期刊上,论文标题为“Bioinformatic prospecting and synthesis of a bifunctional lipopeptide antibiotic that evades resistance”。

这些结果提示着新一代的抗生素可以从计算模型中得到。论文通讯作者、洛克菲勒大学的Sean F. Brady说,“这不仅仅是一种很酷的新分子,它是对药物发现的一种新方法的验证。这项新的研究是计算生物学、基因测序和合成化学共同揭开细菌进化的秘密的一个例子。”

在无数的细菌战争中起作用

细菌花了几十亿年的时间进化出独特的方式来杀死彼此,所以我们许多最强大的抗生素来自细菌本身,这也许并不奇怪。除了青霉素和其他一些来自真菌的著名药物外,大多数抗生素都是由细菌首先制成武器来对抗其他细菌。

Brady说,“漫长的进化使细菌有了独特的方式来参与战争和杀死其他细菌,而不会让它们的敌人产生抵抗性。抗生素药物的发现曾经主要是科学家在实验室里培养链霉菌或芽孢杆菌,然后把它们治疗人类疾病的秘密装在瓶子里。”

但是随着耐抗生素细菌的增加,迫切需要新的活性化合物---我们可能正在耗尽容易利用的细菌。然而,难以计数的抗生素可能隐藏在顽固细菌的基因组中,而在实验室中利用这些细菌开展研究非常棘手或不可能实现。Brady说,“许多抗生素来自细菌,但大多数细菌无法在实验室中培养。由此可见,我们很可能错过了大多数抗生素。”

15年来,Brady室倡导的另一种方法是在土壤中寻找抗菌基因,并在更为实验室友好的细菌中培养它们。但即使是这种策略也有其局限性。大多数抗生素来自锁定在细菌基因簇中的基因序列,这些基因簇被称为生物合成基因簇,它们作为一个单元,共同编码一系列的蛋白。但是目前的技术往往无法访问这些基因簇。

一种新的抗生素库

由于无法解开许多细菌基因簇而感到沮丧,Brady及其同事转向了算法。通过分离DNA序列中的基因指令,现代算法可以预测具有这些序列的细菌将产生的抗生素类化合物的结构。有机化学家随后就可以利用这些数据在实验室合成预测的结构。

它可能并不总是完美的预测。Brady说,“我们最终得到的分子可能是这些基因在自然界中产生的,但不一定就是如此。我们并不担心它不是完全正确的---我们只需要合成的分子足够接近,它的作用与自然界中进化的化合物相似。”

图片来自CC0 Public Domain。

Brady实验室博士后助理Zonggiang Wang和Bimal Koirala开始在一个巨大的遗传序列数据库中搜索有希望的细菌基因,这些基因被预测为参与杀死其他细菌,而且以前没有被研究过。在这种情况下,尚未被探索的“cil”基因簇因其与参与制造抗生素的其他基因相近而脱颖而出。这些作者适时地将它们的相关序列输入一种算法,该算法提出了cil可能产生的一些化合物。其中的一种化合物被恰当地称为cilagicin,它被证实是一种活性抗生素。

cilagicin在实验室中可靠地杀死了革兰氏阳性细菌,不伤害人类细胞,并且(一旦对用于动物的化学成分进行了优化)成功地治疗了小鼠的细菌感染。特别令人感兴趣的是, cilagicin对几种耐药细菌有有效的抑制作用,即使在对抗专门培养的抵抗cilagicin的细菌时,这种合成化合物仍然占了上风。

Brady、Wang、Koirala及其同事们确定,cilagicin通过结合两种分子C55-P和C55-PP发挥作用,这两种分子有助于维持细菌细胞壁。现有的抗生素,如杆菌肽(bacitracin),会结合这两种分子中的一种,但从来没有同时结合,而且细菌往往可以通过用剩余的分子拼凑出一个细胞壁来抵抗这种药物。他们猜测cilagicin能够同时结合这两种分子的能力可能会成为防止耐药性的一个不可逾越的障碍。

cilagicin离人体临床试验还很远。在后续研究中,Brady实验室将进行进一步的合成以优化这种化合物,并在动物模型中对更多不同的病原菌进行测试,以确定它在治疗哪些疾病方面可能最有效。

然而,除了cilagicin的临床意义之外,这项新的研究还展示了一种可扩展的方法用于发现和开发新的抗生素。Brady说,“这项新的研究是一个最好的例子,说明可以发现隐藏在一个基因簇中的分子。我们认为,我们如今可以用这种策略发现大量的新型天然化合物,我们希望这将提供一个令人兴奋的新候选药物库。”

参考资料:

Zongqiang Wang et al. Bioinformatic prospecting and synthesis of a bifunctional lipopeptide antibiotic that evades resistance. Science, 2022, doi:10.1126/science.abn4213.

版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (4)
#插入话题
  1. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1739369, encodeId=41451e3936970, content=<a href='/topic/show?id=3344e0820a0' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#病原菌#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=46, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=70820, encryptionId=3344e0820a0, topicName=病原菌)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=350334527944, createdName=zjshifan_98647317, createdTime=Mon Oct 31 09:06:58 CST 2022, time=2022-10-31, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1774063, encodeId=7a851e740635f, content=<a href='/topic/show?id=5f014e1852' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#CIN#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=40, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=4718, encryptionId=5f014e1852, topicName=CIN)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=a9a038523631, createdName=kalseyzl, createdTime=Mon Jul 11 17:06:58 CST 2022, time=2022-07-11, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1676881, encodeId=eb6f16e688131, content=<a href='/topic/show?id=63825823146' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#新型抗生素#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=52, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=58231, encryptionId=63825823146, topicName=新型抗生素)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=8bab27396846, createdName=marongnuan, createdTime=Mon May 15 20:06:58 CST 2023, time=2023-05-15, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1376461, encodeId=437f13e646157, content=<a href='/topic/show?id=2949159989d' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#SCIE#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=48, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=15998, encryptionId=2949159989d, topicName=SCIE)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=17a3387, createdName=jichang, createdTime=Thu Jun 02 01:06:58 CST 2022, time=2022-06-02, status=1, ipAttribution=)]
  2. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1739369, encodeId=41451e3936970, content=<a href='/topic/show?id=3344e0820a0' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#病原菌#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=46, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=70820, encryptionId=3344e0820a0, topicName=病原菌)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=350334527944, createdName=zjshifan_98647317, createdTime=Mon Oct 31 09:06:58 CST 2022, time=2022-10-31, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1774063, encodeId=7a851e740635f, content=<a href='/topic/show?id=5f014e1852' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#CIN#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=40, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=4718, encryptionId=5f014e1852, topicName=CIN)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=a9a038523631, createdName=kalseyzl, createdTime=Mon Jul 11 17:06:58 CST 2022, time=2022-07-11, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1676881, encodeId=eb6f16e688131, content=<a href='/topic/show?id=63825823146' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#新型抗生素#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=52, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=58231, encryptionId=63825823146, topicName=新型抗生素)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=8bab27396846, createdName=marongnuan, createdTime=Mon May 15 20:06:58 CST 2023, time=2023-05-15, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1376461, encodeId=437f13e646157, content=<a href='/topic/show?id=2949159989d' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#SCIE#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=48, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=15998, encryptionId=2949159989d, topicName=SCIE)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=17a3387, createdName=jichang, createdTime=Thu Jun 02 01:06:58 CST 2022, time=2022-06-02, status=1, ipAttribution=)]
    2022-07-11 kalseyzl
  3. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1739369, encodeId=41451e3936970, content=<a href='/topic/show?id=3344e0820a0' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#病原菌#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=46, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=70820, encryptionId=3344e0820a0, topicName=病原菌)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=350334527944, createdName=zjshifan_98647317, createdTime=Mon Oct 31 09:06:58 CST 2022, time=2022-10-31, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1774063, encodeId=7a851e740635f, content=<a href='/topic/show?id=5f014e1852' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#CIN#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=40, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=4718, encryptionId=5f014e1852, topicName=CIN)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=a9a038523631, createdName=kalseyzl, createdTime=Mon Jul 11 17:06:58 CST 2022, time=2022-07-11, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1676881, encodeId=eb6f16e688131, content=<a href='/topic/show?id=63825823146' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#新型抗生素#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=52, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=58231, encryptionId=63825823146, topicName=新型抗生素)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=8bab27396846, createdName=marongnuan, createdTime=Mon May 15 20:06:58 CST 2023, time=2023-05-15, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1376461, encodeId=437f13e646157, content=<a href='/topic/show?id=2949159989d' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#SCIE#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=48, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=15998, encryptionId=2949159989d, topicName=SCIE)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=17a3387, createdName=jichang, createdTime=Thu Jun 02 01:06:58 CST 2022, time=2022-06-02, status=1, ipAttribution=)]
  4. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1739369, encodeId=41451e3936970, content=<a href='/topic/show?id=3344e0820a0' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#病原菌#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=46, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=70820, encryptionId=3344e0820a0, topicName=病原菌)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=350334527944, createdName=zjshifan_98647317, createdTime=Mon Oct 31 09:06:58 CST 2022, time=2022-10-31, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1774063, encodeId=7a851e740635f, content=<a href='/topic/show?id=5f014e1852' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#CIN#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=40, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=4718, encryptionId=5f014e1852, topicName=CIN)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=a9a038523631, createdName=kalseyzl, createdTime=Mon Jul 11 17:06:58 CST 2022, time=2022-07-11, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1676881, encodeId=eb6f16e688131, content=<a href='/topic/show?id=63825823146' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#新型抗生素#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=52, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=58231, encryptionId=63825823146, topicName=新型抗生素)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=8bab27396846, createdName=marongnuan, createdTime=Mon May 15 20:06:58 CST 2023, time=2023-05-15, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1376461, encodeId=437f13e646157, content=<a href='/topic/show?id=2949159989d' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#SCIE#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=48, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=15998, encryptionId=2949159989d, topicName=SCIE)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=17a3387, createdName=jichang, createdTime=Thu Jun 02 01:06:58 CST 2022, time=2022-06-02, status=1, ipAttribution=)]
    2022-06-02 jichang

相关资讯

mBio:儿童社区获得性肺炎短疗程与标准疗程抗生素治疗的效果比较

抗生素使用可能破坏微生物菌群并导致抗菌治疗后的不良事件,该研究为减少抗生素使用提供了依据。

Infection: 接受抗生素治疗并不会改善新冠感染患者的全因死亡率和疾病进展

众所周知,抗生素可以用来杀菌,通常被用来治疗炎症感染。那么,既然抗生素可以用来杀灭细菌,是否可以用来杀灭病毒呢?

Lancet:不容乐观——全球细菌抗生素耐药性引起的死亡事件远超想象!

这项研究首次对全球细菌耐药性的负担进行了全面评估,并发现AMR是全世界的一个主要死因。

RSC Adv:抗生素通过化学吸附和缓释作用对二度烧伤创面感染的疗效的研究

人体皮肤是人体最重要和最大的器官,它是抵御病原体入侵的屏障,如细菌和真菌的定植。本研究的目标是研究头孢曲松的持续释放及其对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的动力学改变,特别是在与二度烧伤相关的感染中。

J Thorac Oncol:5项RCT研究合并分析表明质子泵抑制剂(PPIs)使用可降低atezolizumab(阿替利珠单抗)治疗的疗效

研究表明,晚期NSCLC患者使用atezolizumab治疗时,抗生素没有明显影响其疗效,但是PPIs的使用可降低其疗效。

IBD: 生命早期抗生素暴露和克罗恩病发病风险的相关性分析

宿主和肠道菌群在长期的进化过程中相互作用,共同调节肠道内环境稳态,对这一“共生-互益”的复杂机制的探索将对研究因肠道菌群异常而引起的疾病的发病机制具有重要意义。