Nature：战胜癌症，阻止癌细胞杀死健康邻居的新方法
2019-07-30 佚名 生物通
癌症细胞之所以对人体天然防御系统具有如此强大的免疫效果，其中一个原因是它们实际上是人类细胞，因此它们的固有机制不仅能够欺骗人体的防御和维护系统，甚至可以劫持它们。因此，发掘癌细胞的“全套伎俩”是抗癌的关键。
癌症细胞之所以对人体天然防御系统具有如此强大的免疫效果，其中一个原因是它们实际上是人类细胞，因此它们的固有机制不仅能够欺骗人体的防御和维护系统，甚至可以劫持它们。因此，发掘癌细胞的“全套伎俩”是抗癌的关键。
葡萄牙里斯本Champalimaud中心的首席研究员Eduardo Moreno发现了一种新的“伎俩”：一种他称之为“健康指纹”的细胞竞争机制。
“2010年我们首次在模型动物果蝇中发现了这种‘健康指纹’机制，现在发表在Nature杂志上的这项新研究，我们能够证明它也存在于人类，阻止它可以阻止人类癌细胞的生长。”Moreno说。
坏邻居
Moreno和他的团队发现，身体中相邻的细胞不断地通过每个细胞表面的特殊标记物来评估彼此的健康水平。“我们发现，实际上有两种类型的标记物：‘赢’ 健康指纹，代表细胞年轻健康，‘输’健康指纹，代表细胞老化或受损。”Moreno 解释说，“如果一个细胞没有它的相邻细胞那么健康，这意味着它要么‘赢’少，要么‘输’多，那么相邻细胞就会消灭它，从而确保整个组织的健康和完整性。”
据Moreno说，他的团队发现，这个过程对于适当的发育、损伤后的组织再生和防止过早衰老都很重要，但是，它也可能被劫持以促进肿瘤的生长。
“癌细胞利用这些健康指纹把自己伪装成超级健康的细胞，癌细胞表面的健康指纹相对比健康的邻居要多。相比之下，这使得癌细胞周围的正常细胞显得不那么健康。通过这种方式，癌细胞欺骗健康的邻居，导致它们的死亡，从而破坏组织，为肿瘤扩展腾出空间。”
当Moreno的研究小组在果蝇身上鉴定出健康指纹时，还不知道这种细胞竞争机制是否会也存在于人类，因为不同的动物可能会使用不同的策略来检测不需要的细胞。当时，Moreno怀疑这种机制可能不是普遍存在的。
“健康指纹可能非常有用，但它们也有很大的致癌风险，因为它们使肿瘤更具攻击性。对于像果蝇这样的短命动物来说，这种折衷是可以接受的，但是对于像人类这样的长寿动物来说，这种折衷可能太危险了，”Moreno说。然而，在对人类癌细胞进行一系列实验后，他们发现我们人类竟然也拥有这种双刃机制。
人类癌症的健康指纹
为了查明人体细胞是否表达健康指纹以及是否与癌症有关，实验室的两名研究人员Rajan Gogna和Esha Madan进行了一系列实验。他们首先确定了基因组中编码健康指纹的基因。这个基因被鉴定出来后，他们发现它实际上编码了四种不同类型的健康指纹：两种类型的“赢”健康指纹和两种类型的“输”健康指纹。
接下来，为了观察健康指纹是否影响癌症的生长，研究小组分析了这四种类型的指纹在不同类型组织中的表达：恶性肿瘤（乳腺和结肠）、良性肿瘤（乳腺和结肠）、肿瘤旁组织和正常组织。
他们的分析揭示了几个惊人的发现：在正常组织中，“赢”的表达总体上相当稀少，“输”的表达甚至更低。相反，在所有肿瘤中，“赢”的表达显着增加，恶性肿瘤中的表达水平高于良性肿瘤。
但更令人担忧的是，肿瘤似乎正在改变邻近组织所表现出的健康水平，使肿瘤组织成为优势，“与正常组织相比，邻近肿瘤的组织中‘输’的表达明显更高。此外，邻近恶性肿瘤的组织中的‘输’水平高于良性肿瘤周围的组织，”Gogna解释说。“事实上，进一步的统计分析表明，癌症的‘赢’和邻近组织的‘输’的表达水平可以准确预测癌症的恶性程度，准确率为86.3%。”
通往治疗的道路
研究小组的研究结果强烈表明，肿瘤中高表达的“赢”指纹和周围组织中高表达的“输”指纹是肿瘤生长的先决条件。所以他们决定测试阻止这种机制的效果。为了做到这一点，他们在小鼠体内植入了人类肿瘤移植物，并去除了健康指纹的表达。
结果令人鼓舞：“我们发现这种操作显着减少了肿瘤体积，显示它降低了肿瘤对宿主组织的破坏力。然而，仅此一种方法并不能消除癌细胞，只会减缓癌细胞的发展，”Madan解释说。
接下来，为了测试这种方法的全部治疗潜力，研究小组决定将阻断健康指纹表达与化疗结合起来。这种双管齐下的方法非常成功：“我们能够进一步减少，在某些情况下，完全消除肿瘤发生！”Gogna说。
据Moreno说，这是基于好奇心的基础研究，最终对人类健康产生了重要影响。当我们开始研究果蝇的细胞竞争时，我们把它作为一个基本的生物学问题来解决：组织如何消除存活但不理想的细胞。从那里到潜在的癌症治疗似乎是一个几乎不可能的事情，但这是研究工作的方式；你从好奇开始了解事情是如何工作的，有时，你会发现自己正在通往潜在的新疗法的道路上。
接下来，Moreno的团队计划更深入地研究这一机制，同时继续与临床医生合作开发未来的癌症药物。他总结道：“这些发现非常令人鼓舞，但它们仍然是初步的，我们要用它们来帮助癌症患者还需要几年的时间。”
原始出处：Madan E1,2, Pelham CJ2,3, Nagane M4, et al. Flower isoforms promote competitive growth in cancer. Nature. 2019 Jul 24.
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