AAN 2014：帕金森病及运动障碍报道

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)与其他诸多神经退行病相似，均为蛋白质异常沉积疾病。为此，本届大会专门安排了神经退行病蛋白异常沉积机制的研讨会。无论是帕金森病发病机制中的alpha-synuclein，还是阿尔兹海默病中的beta淀粉样蛋白、Tau蛋白，越来越多的研究结果显示：这些神经退行病相应特征性病理损害的时空贯序均可以应用Prion样的蛋白毒性传播机制解释。alpha-synuclein异常聚集后对突触功能、线粒体功能的损伤等机制是帕金森病发病中的核心环节。如何阻断上述蛋白聚集成有神经毒性的寡聚体形式、如何阻断神经毒性向周边组织的传递和蔓延，是帕金森病和其他神经退行病机制研究和治疗研究的重点方向。

帕金森病研究的重要瓶颈是可靠生物学标志物的缺乏。生物学标准物的开发对帕金森病研究至关重要，包括提高早期诊断的正确率、合理分类亚型、监测病情进展、评估神经保护治疗的疗效、及更早诊断(运动前期)。美国FOX基金会发起的“Parkinson Progression Marker Iniative(PPMI)计划”在该领域起到了极大的推进作用。该项目协作了全球30多家帕金森病研究中心，应用统一规范的流程收集了初发未治疗帕金森病患者400多例(及近200例健康对照)，详细评估了他们运动功能、认知、嗅觉、脑功能显像、血(DNA/RNA、血清、血浆)、脑脊液等，并长期随访。初步的结果发现患者脑脊液中alpha-synuclein和tau蛋白水平显著降低。该队列的长期随访有望为帕金森病生物学标志物的探索提供非常有价值的数据。

帕金森病的诊断准确率对于临床医疗服务、临床试验等临床研究至关重要。美国the Arizona Study of Aging and Neurodegenerative Disorders (AZSAND)是一项正在进行的、纵向随访的临床病理研究，临床诊断分层为“拟诊PD”(Probable PD,多巴能药物疗效确切)和“疑诊PD”(possible PD，多巴能药物尚未应用或者疗效不确切)，诊断的时间点分为首次就医、临终尸检时，以病理诊断为最终的金标准。结果发现：病程小于5年、首次就医时属于“拟诊PD”的诊断准确率仅53% ，病程长于5年、首次就医时属于“拟诊PD”的诊断准确率为88%。病程小于5年、首次就医时属于“疑诊PD”的诊断准确率仅26%。 该研究提醒在没有更好的生物学标志物临床广泛用于帕金森病的早期诊断之前，很多针对早期帕金森病临床研究结果的解读需要尤为小心，要考虑到早期诊断准确率低的影响。

提高帕金森病诊断准确率的生物学标志物主要是脑功能显像、体液(含脑脊液)蛋白质等生物学标准物分析、组织活检(包括胃肠道、皮肤、颌下腺)。帕金森病患者中，关于血液中alpha-synuclein水平的研究结果不一致，结果呈现为增高、不变和降低的均有，这可能与不同研究结果变异度过大有关。鉴于患者脑组织活检的受限，外周组织中发现与脑组织中相类似的alpha-synuclein病理改变则有望改变上述瓶颈，目前帕金森病患者中结肠粘膜活检、皮肤活检、颌下腺活检均有初步报道，仍然有待更多研究中心、更大样本量的研究证实。

美国纽约Feinstein研究所的Eidelberg教授系统介绍了葡萄糖代谢网络PET脑功能显像在帕金森病的研究历史。Eidelberg团队的系列研究显示：脑代谢网络PET功能显像在帕金森病的运动前期(RBD)的早期诊断、及不典型帕金森综合征(多系统萎缩、进行性核上性麻痹)的鉴别诊断都显示很高的应用价值。

随着核磁共振技术的快速进展，在帕金森病诊断研究领域价值获得越来越多的开发。美国OHSU影像研究中心应用磁共振DTI序列显像初步探讨其在帕金森病运动前期(快动眼期睡眠行为障碍，RBD)及早期帕金森病中的诊断价值，认为黑质DTI序列磁共振分析，结合嗅觉测试，可以有效地诊断出运动障碍前期的帕金森病。磁共振(3T-SWI)在黑质背外侧发现正常人中“燕尾征”(swallow tail)在帕金森病患者中消失，这对于诊断帕金森病可能具有较高的诊断价值。此外，应用3D 7T高场强磁共振可以较清晰地显示出中脑黑质并计算出体积，帕金森病患者黑质的体积缩小，与患者的运动功能总评分(MDS-UPDRS-III)及少动强直亚项评分显著相关。

左旋多巴传统的给药途径口服容易造成吸收和药代动力学的不稳定，是后期出现关期的重要因素。为此，新型给药途径不断得以开发，包括通过胃造瘘的Duodopa、经皮贴剂等。Martin Freed研究团队通过双盲、安慰剂对照、交叉研究，最新探索的给药方法是吸入，针对有运动波动的24例帕金森病患者，在患者清晨常规服用帕金森病药物后首次出现关期时，经鼻吸入一种左旋多巴干粉剂型(CVT-301)。结果显示50mg CVT-301显著改善了患者UPDRS等运动评分，且疗效迅速，在给药后5分钟即显现，不增加异动的次数和程度，安全性好。

康复治疗在帕金森病中的治疗作用获得更多临床研究的验证。美国Iowa医学中心 Ergun Uc研究了有氧运动(行走)对非痴呆的、有独立行走能力的帕金森病患者(HY 2级)的作用，运动量是每次45分钟，每周3次，通过可穿戴的电子心率监测设备和行走速度监测仪获得客观指标。结果发现运动显著改善了患者的步速、帕金森症候群、疲劳、心情、及生活质量。 提示早中期的帕金森病患者可以能够安全地锻炼，改善运动和非运动症状。

借助美国社区动脉粥样硬化风险研究(Atherosclerosis Risk in Communities study, ARIC )发现，帕金森病患者起病前胆固醇水平和他汀类药物的使用与帕金森病患病风险有关，研究发现，总胆固醇水平降低与患帕金森病风险增高有关，使用他汀增加罹患帕金森病的风险。