【协和医学杂志】Janus激酶抑制剂在皮肤T细胞淋巴瘤中的治疗潜力与致病风险

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皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）是一组原发于皮肤的非霍奇金淋巴瘤，包括蕈样肉芽肿（MF）、Sézary综合征（SS）、原发性皮肤CD30⁺ T细胞淋巴增殖性疾病等多个亚型，其中MF和SS是CTCL的经典亚型，约占CTCL的65%^[1]。不同亚型和分期的CTCL其治疗及预后存在较大差异：早期MF通常进展缓慢，对外用糖皮质激素、光疗、干扰素等治疗反应较好；进展期MF治疗异质性较大，部分侵袭患者可选择组蛋白去乙酰化酶抑制剂、维布妥昔单抗、莫格利珠单抗、系统化疗等方案^[2]，但仅有部分患者可获得临床改善，因此仍需探索新型治疗药物以改善患者预后。

Janus激酶（JAK）是一种非受体型酪氨酸激酶，与信号转导和转录激活因子（STAT）构成了JAK/STAT信号通路。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2成员，通过组成不同复合物及与不同受体结合，介导干扰素、白细胞介素（IL）-2、IL-6、IL-12等多种细胞因子的信号转导，进而调控下游基因转录。例如JAK1-JAK3复合物可与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-31等细胞因子受体结合，调节淋巴细胞的增殖和稳态；JAK1-JAK2复合物参与介导干扰素-γ的信号转导，在机体固有免疫应答、抗病毒防御等方面发挥关键作用^[3]。

JAK/STAT通路可参与细胞生长、分化和凋亡调控，其功能异常与多种自身免疫性疾病、炎症性疾病及肿瘤相关。因此，JAK抑制剂被认为是治疗相关疾病的新型药物。目前，国内已有托法替布（tofacitinib）、巴瑞替尼（baricitinib）、芦可替尼（ruxolitinib）、乌帕替尼（upadacitinib）、阿布希替尼（abrocitinib）等多种JAK抑制剂被批准用于类风湿关节炎、原发性骨髓纤维化、移植物抗宿主病（GVHD）、特应性皮炎、斑秃等疾病的治疗。在淋巴瘤方面，JAK1抑制剂戈利昔替尼（golidocitinib）已被批准用于复发或难治性外周T细胞淋巴瘤成年患者的治疗^[4]。JAK抑制剂能否成为CTCL的治疗选择，是近年来备受关注的热点问题之一。

1 JAK/STAT通路在CTCL发生发展中的作用

研究发现，CTCL患者JAK/STAT通路相关分子表达水平发生了显著改变。部分CTCL患者和CTCL细胞系中可检测到JAK1和JAK3的体细胞突变，进而导致JAK/STAT信号通路激活^[5]，提示JAK/STAT是CTCL的潜在治疗靶点之一。Vadivel等^[6]发现，JAK3在CTCL肿瘤细胞的细胞核内异位表达，且与核蛋白相互作用，可能在CTCL的发生发展中发挥作用。有研究表明，STAT信号通路失调与CTCL的发生发展密切相关。在早期CTCL中，IL-2、IL-7等细胞因子通过JAK1-JAK3复合物激活STAT5，其过度激活可导致微RNA（mRNA）-155致癌基因表达上调，导致STAT4表达缺失，进而使恶性T细胞从Th1表型转变为Th2表型，从而促进CTCL的进展。在进展期CTCL中，由JAK1/JAK3组成性活化所介导的STAT3/STAT5信号持续激活，是驱动肿瘤细胞增殖与疾病进展的核心机制之一^[7]，见图1。

图1 CTCL中JAK/STAT信号通路的改变^[7]

A.早期CTCL；B.进展期CTCL

IL：白细胞介素；JAK：Janus激酶；STAT：信号转导和转录激活因子；miR-155：微RNA-155

细胞实验表明，在CTCL细胞系中，JAK2抑制剂菲卓替尼（fedratinib）联合甲氨蝶呤和白藜芦醇可通过抑制STAT3和DNA甲基转移酶的功能，诱导肿瘤细胞死亡，发挥协同抗肿瘤作用，可用于进展期CTCL的治疗^[8]。Karagianni等^[9]使用JAK抑制剂芦可替尼（JAK1/2抑制剂）和罗米地辛（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）处理MF和SS细胞系，结果显示两种药物均具有细胞毒性作用，而二者联合应用可协同抑制肿瘤细胞增殖，抑制效果优于单药处理。有研究使用鸡胚绒毛尿囊膜构建CTCL体内模型，探索两种药物的抗肿瘤作用，结果显示，芦可替尼联合罗米地辛可显著缩小肿瘤体积，抑制肿瘤细胞迁移和血管生成，表明芦可替尼联合罗米地辛是一种有潜力的CTCL治疗药物^[10-11]。此外，有研究表明，CTCL肿瘤细胞分泌的细胞因子可通过JAK1/STAT3依赖性机制诱导皮肤屏障受损。体外实验证实，JAK抑制剂托法替布和阿布昔替尼可恢复MF患者的皮肤屏障，可作为MF辅助治疗手段之一^[12]。

综上所述， CTCL的发生发展与JAK/STAT通路功能改变密切相关，可能成为CTCL治疗的潜在靶点。已有研究表明，JAK抑制剂具有诱导肿瘤细胞死亡、抑制血管生成、恢复皮肤屏障功能等作用，有望成为CTCL患者治疗的新选择。

2 JAK抑制剂用于治疗CTCL

评价JAK抑制剂治疗CTCL疗效及安全性的临床试验十分有限，目前仅有针对芦可替尼和赛度替尼（cerdulatinib）的两项临床研究。

Moskowitz等^[13]开展了一项多中心研究，旨在评估芦可替尼在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和CTCL患者中的疗效及安全性。研究共纳入53例至少接受过1次全身治疗的复发或难治PTCL和CTCL患者，其中包括7例MF、1例原发性皮肤γ/δ T细胞淋巴瘤和1例皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL）。所有患者均口服芦可替尼20 mg/次，2次/d，研究主要终点为临床获益率（临床获益定义为疗效评估达到完全缓解、部分缓解或病情稳定且持续至少6个月），结果显示，1例MF患者和1例SPTCL患者达到临床获益，且MF患者病情部分缓解超过18个月。治疗相关的严重不良事件包括单纯疱疹病毒性口炎、自发性细菌性腹膜炎、发热性中性粒细胞减少症、贫血和带状疱疹。

赛度替尼是一种脾酪氨酸激酶和JAK双效抑制剂。临床试验数据表明，其对多种血液系统恶性肿瘤有效^[14]。Horwitz等^[15]开展了一项赛度替尼治疗PTCL和CTCL的Ⅱ期研究，共纳入98例既往接受过至少1次全身治疗的复发或难治性PTCL或CTCL患者，接受口服赛度替尼30 mg/次，2次/d。在37例CTCL患者中，总有效率（ORR）为35%；MF患者的ORR为45%，其中9%的患者达到完全缓解；SS患者的ORR为17%，无患者达到完全缓解。此外，赛度替尼可快速改善CTCL患者的瘙痒症状。常见不良反应包括感染、脂肪酶与淀粉酶升高、腹泻、中性粒细胞减少、贫血、疲劳。

病例报道显示，乌帕替尼对红皮病型MF有效。1例87岁男性患者出现湿疹样皮损4年，逐渐进展为红皮病，皮肤组织病理检查疑似药疹或湿疹，未能明确诊断。由于患者对环孢素、甲氨蝶呤、光疗等治疗无效，予乌帕替尼（选择性JAK1抑制剂）15 mg/d口服治疗。2个月后，对患者皮肤病变其他部位进行活检，病理检查结果提示符合MF的病理特征，结合患者临床表现及前期检查结果，最终诊断为红皮病型MF。患者接受乌帕替尼治疗后皮损面积明显缩小，治疗16周后皮损面积小于10%体表面积^[16]。

多篇病例报告显示，芦可替尼可用于SPTCL治疗。Watson等^[17]报道1例19岁男性患者出现左大腿皮下结节，伴发热、脾肿大、铁蛋白水平升高，皮肤活检结果证实为SPTCL，合并噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。在接受糖皮质激素、环孢素、联合化疗等治疗后仍出现病情进展。遂予以泼尼松龙联合芦可替尼治疗，治疗1个月后病情明显改善，但出现中性粒细胞减少，考虑与芦可替尼治疗相关。停用芦可替尼后，患者铁蛋白水平升高，且影像学检查显示出现皮下代谢增高灶，因患者无临床症状，随后桥接进行了异体造血干细胞移植，病情获得完全缓解，提示芦可替尼可快速控制病情，为造血干细胞移植创造条件。

Lévy等^[18]报道1例SPTCL合并HLH的青少年病例，患者经糖皮质激素、环孢素、依托泊苷、甲氨蝶呤鞘内注射等治疗后获得完全缓解，但随后病情复发。再予以糖皮质激素、环孢素、阿那白滞素治疗，疗效欠佳，之后调整为口服芦可替尼治疗，逐渐减停其他药物，病情完全缓解。Duan等^[19]对18例病理学检查诊断为SPTCL的患儿进行回顾性研究，其中4例患者接受芦可替尼联合免疫调节剂治疗。在平均11个月的随访期内，3例获得完全缓解，1例在芦可替尼停药后4个月出现皮下肿物复发，并接受自体造血治疗干细胞移植。

综上所述，JAK抑制剂治疗CTCL的疗效与CTCL亚型相关，临床试验结果显示，芦可替尼和赛度替尼对部分MF或SS患者有效。病例报告表明，红皮病型MF患者接受乌帕替尼治疗后症状获得有效缓解，且多项研究证实芦可替尼治疗复发难治性SPTCL有效，可实现病情完全缓解或可为造血干细胞移植创造条件。

3 JAK抑制剂诱发CTCL

JAK抑制剂在类风湿关节炎、特应性皮炎、GVHD等免疫性和炎症性疾病中的疗效已得到广泛证实。然而，JAK抑制剂在增加恶性肿瘤和淋巴增殖性疾病风险的不良反应方面也备受关注，目前已有多篇关于使用JAK抑制剂治疗后诱发CTCL的病例报道。

Cohen等^[20]报道了2例MF患者在造血干细胞移植后使用芦可替尼治疗GVHD，但出现MF复发的情况。其中1例为63岁男性患者，被诊断为MF伴大细胞转化（T3N0M0B0期），患者接受异基因造血干细胞移植，疗效评估为完全缓解，但随后出现肌痛和肌无力症状，组织病理学检查证实为GVHD。遂接受芦可替尼、糖皮质激素和静脉输注人免疫球蛋白治疗，肌肉症状得到显著改善，但1年后出现红皮病和新发皮肤肿物。皮肤肿物的组织病理学检查提示，CTCL伴大细胞转化，考虑病情复发，芦可替尼逐渐减量，并加用化疗和全身皮肤电子束治疗。

另外1例患者为53岁女性，被诊断为亲毛囊型MF伴大细胞转化（T3N0M0B0期）。该患者接受异基因造血干细胞移植后获得完全缓解，但数月后出现皮肤硬化和溃疡，考虑为慢性GVHD，继而接受芦可替尼和糖皮质激素治疗。芦可替尼治疗9个月后，该患者出现红皮病、皮肤肿物、脱发和淋巴结肿大，皮肤病理学检查证实为MF伴大细胞转化，外周血流式显示淋巴细胞中CD4⁺CD26^- T淋巴细胞占比为88%，诊断为SS(T4NxM0B2期)。该患者遂停用芦可替尼，接受多柔比星脂质体和维布妥昔单抗治疗，疗效评估为部分缓解。

Saito等^[21]报道1例因血清阴性类风湿关节炎接受巴瑞替尼（JAK1和JAK2抑制剂）治疗的78岁男性患者，治疗7个月后出现红皮病和外周血白细胞、淋巴细胞绝对值显著升高。皮肤组织病理、外周血流式分析和基因重排检测结果显示符合SS的诊断标准。该患者遂停用巴瑞替尼，并接受莫格利珠单抗、序贯口服贝沙罗汀和中波紫外线光疗，获得部分缓解。此外，也有学者报道1例使用乌帕替尼治疗类风湿关节炎^[22]和1例使用托法替布治疗持久性隆起性红斑后出现淋巴瘤样丘疹病的病例^[23]，推测其机制可能与患者长期使用免疫抑制剂导致的免疫抑制状态以及JAK抑制剂可能诱导JAK家族成员出现异常的异源二聚体，导致JAK/STAT信号持续激活有关^[22-23]。

Bui等^[24]报道了1例52岁女性患者，该患者具有多年特应性皮炎病史，外用糖皮质激素、口服甲氨蝶呤、光疗等治疗，但疗效欠佳。2022年，皮肤病理学检查提示符合特应性皮炎病理改变特征。该患者接受乌帕替尼口服治疗，1个月后出现周身弥漫性红斑，遂接受泼尼松和多西环素口服治疗。皮肤病理学检查结果显示，表皮银屑病样增生伴海绵水肿，表皮内淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润，但未见异型淋巴细胞。在泼尼松减量过程中出现红皮病反复，皮肤病理复查结果显示Pautrier微脓肿形成，符合CTCL病理改变特征。外周血流式分析显示，异常表型淋巴细胞计数为1300个/μL，诊断为SS。该患者遂接受2个疗程利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松联合方案化疗，但病情无明显缓解，并出现严重感染， 3个月后病逝。

另有研究报道了1例44岁男性患者，7年前出现躯干局限性瘙痒症状并逐渐加重，上肢、面部出现红斑、鳞屑，被诊断为泛发性湿疹，但未进行皮肤活检。患者最初接受外用糖皮质激素和光疗治疗，但疗效欠佳，调整为口服乌帕替尼，瘙痒症状较前缓解，但出现大疱性脓疱疮，于治疗7个月后停用。停药后皮损迅速恶化，表现为弥漫性红斑、脱发、面部浸润性斑块，皮肤病理学检查提示亲毛囊型MF，未见皮肤外受累。接受甲氨蝶呤、阿瑞吡坦、羟嗪和普瑞巴林联合治疗后瘙痒症状较前缓解^[25]。

综上所述，JAK抑制剂可能会增加淋巴增殖性疾病风险，但具体机制及危险因素仍需进一步探究。特应性皮炎与早期CTCL的临床和病理表现相似，两种疾病的相关性及JAK抑制剂在疾病中的作用仍需进一步深入探究。

4 小结

近年来，单克隆抗体和小分子药物成为抗肿瘤药物领域的研究热点， 已有靶向CD30的抗体偶联药物维布妥昔单抗、抗CCR4单克隆抗体莫格利珠单抗、组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺等CTCL治疗药物获批上市。CTCL的发病机制尚不明确，JAK/STAT通路作为调控细胞分化、凋亡和免疫应答的关键通路，在CTCL发病机制中的作用及其能否作为CTCL的治疗靶点受到越来越多的关注。

研究结果显示，JAK/STAT通路改变与CTCL的发生发展密切相关，部分CTCL患者存在JAK1和JAK3的激活突变，STAT3、STAT5信号激活和STAT4信号缺失可能与CTCL发生发展相关，提示JAK/STAT可能是CTCL的潜在治疗靶点，为JAK抑制剂用于CTCL患者的治疗提供了理论基础。

然而，目前关于JAK抑制剂用于CTCL治疗的临床研究十分有限，且不同CTCL亚型对JAK抑制剂的治疗反应存在较大差异。病例报道和回顾性研究均显示，芦可替尼对SPTCL具有较好疗效。约60%的SPTCL患者存在HAVCR2基因突变，导致其编码的TIM-3蛋白功能缺失，从而促进T淋巴细胞和巨噬细胞活化以及IL-1β、肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子的产生。因此，有研究认为，SPTCL是一种炎症性疾病而非肿瘤疾病，为使用芦可替尼治疗SPTCL提供了理论基础^[17-18]。

在MF治疗方面，临床试验结果显示，芦可替尼治疗MF的有效率仅为14.3%，赛度替尼治疗MF的ORR为45%。在芦可替尼治疗PTCL和CTCL的临床试验中，研究者将PTCL患者分为3个队列，队列1为确定具有JAK或STAT突变的患者，队列2为具有JAK/STAT活化功能证据（通过免疫组化检测到≥30% 的磷酸化STAT3表达）的患者，队列3为不符合队列1或2标准的患者。其中队列1获益率最高，队列2次之^[13]，提示检测JAK/STAT的表达水平有助于预测治疗效果。

在CTCL相关临床试验研究中，双靶点的赛度替尼对MF或SS具有较好疗效。细胞实验同样表明，JAK抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂或甲氨蝶呤等药物联合应用可显著抑制MF或SS细胞系增殖。此外，在一项针对霍奇金淋巴瘤的1期临床试验中，研究者对程序性细胞死亡受体-1（PD-1）抑制剂单药治疗无效的患者采用芦可替尼与PD-1抑制剂的联合治疗方案，2年总生存率为87%，疗效优于PD-1抑制剂单药治疗^[26]，提示JAK抑制剂与其他抗肿瘤药物联合使用可能是未来有希望的CTCL治疗方案。组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺已在国内上市，并获批用于外周T细胞淋巴瘤的治疗，在MF治疗方面也展现出良好疗效，结合基础研究结果，可进一步探索西达本胺联合JAK抑制剂治疗MF的疗效和安全性^[27]。目前，已有临床试验探讨了PD-1抑制剂治疗MF或SS的疗效，但患者治疗反应差异较大^[28]，未来可探索抗PD-1单抗联合JAK抑制剂的有效性。

然而，2021年美国食品药品监督管理局曾发出警告，指出JAK抑制剂可能会增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤的发生风险^[29]。研究显示，部分患者在使用JAK抑制剂治疗炎症性疾病或自身免疫性疾病后出现新发CTCL。在一项针对骨髓增殖性肿瘤的研究中，接受JAK1/2抑制剂治疗的患者发生侵袭性B细胞淋巴瘤的风险较传统治疗患者增高16倍；小鼠模型研究进一步表明，JAK/STAT1信号通路抑制可能与侵袭性B细胞淋巴瘤的发生有关^[30]。JAK/STAT通路参与调控淋巴细胞增殖。因此，JAK抑制剂导致的下游信号转导改变可能是JAK抑制剂引起淋巴增殖性疾病的潜在机制之一。上文提及的7例使用JAK抑制剂后出现CTCL的病例中，5例患者因基础疾病需长期使用免疫抑制剂。免疫抑制状态已被确认为淋巴增殖性疾病的危险因素之一，可能削弱免疫系统对异常淋巴细胞的监视和清除能力，从而增加该类患者在使用JAK抑制剂后发生淋巴瘤的风险^[31-32]。2例患者最初均被诊断为特应性皮炎，但由于特应性皮炎与早期CTCL在临床表现和组织病理学改变方面存在相似性，因此难以明确患者是在特应性皮炎治疗过程中出现CTCL，还是在CTCL早期阶段被误诊为特应性皮炎。鉴于此，对于拟接受JAK抑制剂治疗的特应性皮炎患者，应详细询问病史及家族史；对临床表现不典型的患者，应在用药前进行皮肤活检，若病理结果不典型，应重复活检以明确诊断。

综上所述，尽管JAK/STAT通路在CTCL发生发展中的作用已得到证实，但目前尚缺乏大规模临床试验以验证JAK抑制剂治疗CTCL的疗效。未来需探讨JAK抑制剂类型、患者疾病分期、既往史、JAK/STAT通路表达水平等多种因素对治疗疗效及安全性的影响。

参考文献

［1］Willemze R, Cerroni L, Kempf W, et al. The 2018 update of the WHO-EORTC classification for primary cutaneous lymphomas［J］. Blood, 2019, 133(16): 1703-1714.

［2］中国罕见病联盟皮肤罕见病专业委员会, 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心, 中国医疗保健国际交流促进会皮肤科分会. 中国蕈样肉芽肿诊疗及管理专家指南［J］. 罕见病研究, 2023, 2(2): 191-209.

［3］Winthrop K L. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease［J］. Nat Rev Rheumatol, 2017, 13(4): 234-243.

［4］中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤专家委员会. 戈利昔替尼治疗外周T细胞淋巴瘤临床应用指导原则(2024年版)［J］. 白血病.淋巴瘤, 2024, 33(9): 513-518.

［5］Pérez C, González-Rincón J, Onaindia A, et al. Mutated JAK kinases and deregulated STAT activity are potential therapeutic targets in cutaneous T-cell lymphoma［J］. Haematologica, 2015, 100(11): e450-e453.

［6］Vadivel C K, Gluud M, Torres-Rusillo S, et al. JAK3 is expressed in the nucleus of malignant T cells in cutaneous T cell lymphoma (CTCL)［J］. Cancers (Basel), 2021, 13(2): 280.

［7］Netchiporouk E, Litvinov I V, Moreau L, et al. Deregula-tion in STAT signaling is important for cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) pathogenesis and cancer progression［J］. Cell Cycle, 2014, 13(21): 3331-3335.

［8］Nihal M, Wu J Q, Stonesifer C J, et al. Epigenetic regulation of apoptosis in cutaneous T-cell lymphoma: implications for therapy with methotrexate, Jak inhibitors, and resveratrol［J］. J Invest Dermatol, 2022, 142(2): 493-496.e7.

［9］Karagianni F, Piperi C, Mpakou V, et al. Ruxolitinib with resminostat exert synergistic antitumor effects in cutaneous T-cell Lymphoma［J］. PLoS One, 2021, 16(3): e0248298.

［10］Karagianni F, Piperi C, Casar B, et al. Combination of Resminostat with Ruxolitinib exerts antitumor effects in the chick embryo chorioallantoic membrane model for cutaneous T cell lymphoma［J］. Cancers (Basel), 2022, 14(4): 1070.

［11］Karagianni F, Piperi C, Valero-Diaz S, et al. Combination of JAKi and HDACi exerts antiangiogenic potential in cutaneous T-cell lymphoma［J］. Cancers (Basel), 2024, 16(18): 3176.

［12］Gluud M, Pallesen E M H, Buus T B, et al. Malignant T cells induce skin barrier defects through cytokine-mediated JAK/STAT signaling in cutaneous T-cell lymphoma［J］. Blood, 2023, 141(2): 180-193.

［13］Moskowitz A J, Ghione P, Jacobsen E, et al. A phase 2 biomarker-driven study of ruxolitinib demonstrates effectiveness of JAK/STAT targeting in T-cell lymphomas［J］. Blood, 2021, 138(26): 2828-2837.

［14］Hamlin P A, Flinn I W, Wagner-Johnston N, et al. Efficacy and safety of the dual SYK/JAK inhibitor cerdulatinib in patients with relapsed or refractory B-cell malignancies: results of a phase I study［J］. Am J Hematol, 2019, 94(4): E90-E93.

［15］Horwitz S M, Feldman T A, Hess B T, et al. A phase 2 study of the dual SYK/JAK inhibitor cerdulatinib demon-strates good tolerability and clinical response in relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma and cutaneous T-cell lymphoma［J］. Blood, 2019, 134(S1): 466.

［16］Castillo D E, Romanelli P, Lev-Tov H, et al. A case of erythrodermic mycosis fungoides responding to upadacitinib［J］. JAAD Case Rep, 2022, 30: 91-93.

［17］Watson L R, Lew T E, Fox L C, et al. Ruxolitinib bridging therapy to allogeneic SCT for high-risk refractory subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma［J］. Leuk Lymphoma, 2022, 63(13): 3217-3221.

［18］Lévy R, Fusaro M, Guerin F, et al. Efficacy of ruxolitinib in subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma and hemophagocytic lymphohistiocytosis［J］. Blood Adv, 2020, 4(7): 1383-1387.

［19］Duan Y L, Gao H X, Zhou C J, et al. A retrospective study of 18 children with subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: multidrug combination chemotherapy or immunomodulatory therapy?［J］. Orphanet J Rare Dis, 2022, 17(1): 432.

［20］Cohen E, Bozonnat A, Battistella M, et al. Severe relapses of cutaneous T-cell lymphoma after treatment of chronic graft-versus-host disease with ruxolitinib［J］. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2024, 38(1): e32-e34.

［21］Saito K, Shimauchi T, Kageyama R, et al. A case of Sézary syndrome in a patient during treatment with baricitinib for seronegative rheumatoid arthritis［J］. Clin Exp Dermatol, 2023, 48(4): 391-393.

［22］Iinuma S, Hayashi K, Noguchi A, et al. Lymphomatoid papulosis during upadaci-tinib treatment for rheumatoid arthritis［J］. Eur J Dermatol, 2022, 32(1): 142-143.

［23］Knapp C 3rd, Steele E, Mengden-Koon S, et al. A case of tofacitinib-induced lymphomatoid papulosis with ocular involvement［J］. Am J Dermatopathol, 2022, 44(7): 523-525.

［24］Bui T S, Turney K C, Moresi J M, et al. Upadacitinib unmasks cutaneous T-cell lymphoma in atopic dermatitis［J］. JAAD Case Rep, 2024, 52: 88-90.

［25］Mo S, Friedmann D. Cutaneous T-cell lymphoma in a JAK inhibitor patient: a case report［J］. SAGE Open Med Case Rep, 2024, 12: 2050313X241231491.

［26］Zak J, Pratumchai I, Marro B S, et al. JAK inhibition enhances checkpoint blockade immunotherapy in patients with Hodgkin lymphoma［J］. Science, 2024, 384(6702): eade8520.

［27］Che Y X, Ding X L, Song J C, et al. Effective remission of chidamide on treatment of advanced mycosis fungoides: an unusual case report［J］. Dermatol Ther, 2019, 32(4): e12944.

［28］Khodadoust M S, Rook A H, Porcu P, et al. Pembrolizu-mab in relapsed and refractory mycosis fungoides and sézary syndrome: a multicenter phase Ⅱ study［J］. J Clin Oncol, 2020, 38(1): 20-28.

［29］Murphrey M, Waldman R A, Durso T, et al. Special editorial: When prescribing Janus kinase inhibitors for dermatologic conditions, be mindful of the Food and Drug Administration's September 1, 2021, data safety communication［J］. J Am Acad Dermatol, 2022, 86(1): 42-43.

［30］Porpaczy E, Tripolt S, Hoelbl-Kovacic A, et al. Aggressive B-cell lymphomas in patients with myelofibrosis receiving JAK1/2 inhibitor therapy［J］. Blood, 2018, 132(7): 694-706.

［31］杨晨萌, 方美云. 风湿免疫病与淋巴瘤的相关性［J］. 中华血液学杂志, 2019, 40(10): 880-883.

［32］Medvecz M, Kiss N, Hársing J, et al. Lymphomatoid papulosis type B in a patient with Crohn's disease treated with TNF-alpha inhibitors infliximab and adalimumab［J］. Acta Dermatovenerol Croat, 2019, 27(3): 202-204.