Cell：染色质激活或抑制状态决定了核小体分离的差异性
2019-11-04 小柚 BioArt
染色质结构通过促进或抑制该结构的转录可以控制基因组的功能和细胞身份认定。这些染色质结构中存在特定的组蛋白翻译后修饰（posttranslational modifications，PTMs），它们与特定转录状态相关，并可促进抑制性染色体结构的形成，影响基因的表达。 为了在细胞分裂时依然保持基因表达程序的完整性，决定染色质结构的分子特征也需要在子代细胞中建立。建立不同类型染色质状态的重要决定因素是
染色质结构通过促进或抑制该结构的转录可以控制基因组的功能和细胞身份认定。这些染色质结构中存在特定的组蛋白翻译后修饰（posttranslational modifications，PTMs），它们与特定转录状态相关，并可促进抑制性染色体结构的形成，影响基因的表达。
为了在细胞分裂时依然保持基因表达程序的完整性，决定染色质结构的分子特征也需要在子代细胞中建立。建立不同类型染色质状态的重要决定因素是组蛋白PTMs，主要存在于组蛋白H3和H4的尾巴上。因此，在细胞分裂的过程中，除了DNA复制，亲本核小体也需要重建，并分配到子代细胞中。确实，研究发现亲本的经典组蛋白（比如复制依赖的组蛋白）会在复制叉后迅速重新组装。不同的研究组发现H3K9me3和H3K27me2/3可通过有丝分裂遗传。然而，这两个组蛋白修饰都是与抑制性染色质结构相关。那么，亲本中的核小体，以及它们携带的组蛋白PTMs是否都能遗传到子代细胞相同的基因座位上呢？
来自纽约大学兰戈恩医学中心的Danny Reinberg教授课题组在Cell发表研究Active and Repressed Chromatin Domains Exhibit Distinct Nucleosome Segregation during DNA Replication，该研究发现在DNA复制时，激活与受抑制染色质区域的核小体分离是不同的。受抑制染色质结构中的核小体会被安置在子代细胞相同的基因区域，而激活型染色质结构中的核小体的分配则是弥散和随机的。
为研究核小体的分离情况，研究者在候选基因座位不可逆的标记组蛋白H3.1和H3.2，以追踪小鼠胚胎干细胞中核小体在细胞分裂时的变化。简单来说，该方法通过邻近蛋白标记技术，利用CRISPR为特定基因座位的H3.1和H3.2带上生物素标记，经ChIP-qPCR检测该生物素标记在细胞周期G1期和S期的丰度，以反应核小体的分离情况。若该位点H3.1和H3.2上的生物素标记在一次细胞分裂后下降一半，说明该核小体被安置在了两个子代细胞的相同基因座位上；若该生物素修饰很快消失，说明子代细胞并未遗传该基因座位的核小体。
研究者首先检测了在胚胎干细胞中沉默表达的Hoxc6， Ebf1， Meis2基因的核小体分离情况。这些基因座位的核小体生物素水平随细胞分裂逐渐减半，这提示受抑制的基因座位的核小体会被安置在子代细胞的相同位置。这与前人发现的H3K9me3和H3K27me2/3可通过有丝分裂遗传的现象相印证。
那么，激活型染色质区域的核小体又是如何分离的呢？研究者检测了在胚胎干细胞中被激活表达的Ccna2， Nanog和Pou5f1基因，发现该基因座位的生物素标记在细胞分裂后呈弥散状态，丰度很低，这提示对于激活型染色质区域来说，亲本核小体没有精确的分配到子代细胞相应的基因座位，而是随机分配的。
更有趣的是，在诱导胚胎干细胞分化时，Hoxc6基因由抑制转为激活，它的核小体分配模式也由精确的同位点分配改为随机分配。这说明亲本核小体的局部分配，可以反映该染色质区域的活性状态。
总的来说，该研究通过CRISPR引导的组蛋白生物素标记系统，研究了核小体在细胞分裂过程中的分配方式，并发现激活与受抑制的染色质区域的核小体分配方式的不同。
值得注意的是，在细胞周期的S期中，受抑制的染色质区域的复制要晚于激活型染色质区域。这个时间差异也导致常染色质的复制速率大于异染色质。异染色质相对较慢的复制速度可能保证了核小体的精确分配，而常染色质中的PTMs则由相应的主调节因子（master regulators）直接识别相应DNA序列，并招募PTMs酶重新建立。
原始出处：
Escobar TM1, Oksuz O1, Salda?a-Meyer R1, et al.Active and Repressed Chromatin Domains Exhibit Distinct Nucleosome Segregation during DNA Replication.Cell. 2019 Oct 31;179(4):953-963.e11. doi: 10.1016/j.cell.2019.10.009.
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