梅斯医盘点：2019前列腺癌年终回顾

ENZAMET研究首次证明，在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）标准治疗（睾酮抑制剂+多西他赛）的基础上，早期加入恩杂鲁胺（ENZA）可以改善OS和PFS。

ENZAMET研究评估Enzalutamide联合标准疗法治疗激素敏感的前列腺癌（mHSPC）的随机三期研究，研究结果同步在NEJM发表。研究设计如下：

研究共入组1125例男性患者（TS+NSAA，N=562；TS+ENZA，N=563），中位随访33个月，36个月OS为72%vs. 80%（HR，0.67；P=0.002）。

研究认为早期Enzalutamide联合常规治疗（睾丸激素抑制±多西他赛），可以延长mHSPC患者的至疾病进展时间和总生存期。临床意义在于：1.Enzalutamide可考虑加入常规治疗中；2.考虑到联合治疗带来的毒性反应，临床获益值得进一步讨论。

法国Paris-Sud大学的Karim Fizazi教授汇报了Darolutamide治疗非转移性CRPC（m0CRPC）患者的疗效及安全性Ⅲ期临床试验（ARAMIS研究）的最新进展。Darolutamide是拜耳公司研发的一种新型雄激素受体拮抗剂，其分子构象与Enzalutamide及Apalutamide不同。研究显示：Darolutamide较安慰剂组显著延长患者无转移生存期(MFS：40.4 mon vs 18.4 mon)，明显改善疼痛进展时间和生存质量（QoL），死亡风险降低29%。试验中Darolutamide的不良反应（如高血压、癫痫发作、精神损害、骨折等）同安慰剂组无明显差异，展现出良好的安全性。该研究成果已经发表于NEJM。

Karim Fizazi教授还介绍了Abiraterone在新确诊高风险转移性前列腺癌（NDx-HR mCNPC）中的最终分析结果（LATITUDE研究）。Abiraterone组的OS和疼痛进展时间较安慰剂组均显著更优[中位OS：ADT+AA+P 53.3 mon vs ADT+PBOs 36.5 mon，HR=0.66，P<0.0001）；疼痛进展时间: ADT+AA+P 47.4 mon vs ADT+PBOs 16.6 mon，HR=0.72，P=0.0002）]。安全性分析同前期分析一致，因此推荐Abiraterone用于治疗NDx-HR mCNPC。

美国加州大学旧金山分校的EricJ.Small教授介绍了III期SPARTAN研究的最新进展。Apalutamide联合ADT较安慰剂使nmCRPC患者转移或死亡的风险显著降低72%，无进展生存期显著延长达24个月。在近一年的后续随访中，再次无进展生存期分别为未达到和39.3个月，再次转移或死亡风险仍降低50%。因此，早期应用Apalutamide疗效更好，且相关不良反应没有增加。

杜克大学癌症研究所的Andrew J Armstrong教授介绍了Enzalutamide联合ADT治疗新诊断mHSPC患者的III期ARCHES研究进展。与单独ADT相比，Enzalutamide联合ADT显著降低影像疾病进展或死亡风险达61%（HR=0.39,P<0.0001）。不论肿瘤负荷大小和既往是否接受多西他赛化疗，Enzalutamide均显著改善影像学无进展生存期。ARCHES研究安全性结果与先前在CRPC的临床试验中的结果一致。另外，在III期临床研究PROSPER中，Enzalutamide联合ADT相较单用ADT显著降低转移或死亡风险达71% （HR=0.29，95% CI:0.24-0.35，P＜0.001），显著延长无转移生存期（36.6 mon vs 14.7 mon）。

来自意大利圣基亚拉医院的Orazio Caffo教授介绍了CHEIRON研究的初步结果。它是全球首个雄激素受体靶向剂（ARTA）联合多西他赛治疗mCRPC的Ⅱ期随机临床研究，主要终点是多西他赛化疗开始6月后无病进展期。ARTA联合多西他赛较单用多西他赛显著改善疾病控制率，但不能提高OS。这给我们提供了一个思路：多西他赛和ARTA联合治疗是可行且安全的。

KEYNOTE-365研究旨在评估Pembrolizumab联合Olaparib治疗既往化疗或二代抗雄治疗失败、未经分子筛选的mCRPC患者的安全性和疗效。西雅图华盛顿大学的Evan Y.Yu教授汇报了该研究的初步结果。Pembrolizumab联合Olaparib具有较好的耐受性和治疗前景，最常见的治疗相关不良反应是贫血（37%），免疫介导不良反应为甲减（5%）。在RECIST可测量病灶的患者中：明确PSA反应率12%，肿瘤负荷较基线下降39%；在全体患者中：中位总生存期为13.5个月，中位影像学无进展生存期为4.7个月。

安德森癌症中心的Padmanee Sharm教授报告了II期临床研究CheckMate650的初步结果。Nivolumab联合Ipilimumab疗效与既往有无化疗无明显相关，但对未化疗的mCRPC患者可能更有效，同时在PD-L1≥1%和/或HRD+（同源重组缺陷）、DDR+（DNA损伤应答反应）的亚组人群取得了更高的客观反应率, 部分亚组甚至可达到PSA长期小于0.2ng/mL。

TITAN研究提示Apalutamide+ADT对大部分mCSPC人有效，可显著提高rPFS，降低53%进展或死亡风险，探索性分析发现，延长至使用化疗的时间，延后PSA进展，延长第二次无疾病进展时间（降低34%风险）。

骨保护剂是否有价值？

PEACE研究在EAR223的基础上进行调整，强制所有患者应用骨保护剂，结果显示，AR通路抑制剂联合或不联合Ra223，同时给予骨保护剂，骨折风险可得到较好控制。

针对肾集合管癌（CDC），会议报道了该领域目前最大的一项临床研究，结果显示：索拉非尼联合GC方案化疗一线治疗转移性CDC安全有效。本研究首次报道了肾集合管癌经治疗后的OS超过1年。

什么是最好的前列腺癌分期工具？

目前，EAU指南和NCCN指南均推荐mpMRI作为局部分期的工具，CT（淋巴结转移评估）和骨扫描（骨转移评估）作为全身分期的工具。对于淋巴结转移的评估，无论是CT还是MRI对于发现直径大于1.5cm的转移淋巴结价值都比较高，且二者在诊断敏感性和特异性方面并无区别。近年来，PSMA PET/CT逐渐用于前列腺癌淋巴结转移的评估，但其作用尚无定论。因此，ePLND仍作为盆腔淋巴结转移评估的金标准。而对于全身转移的评估， Felix Feng教授展示了UCSF近年来运用Ga68-PSMA PET/CT用于复发性前列腺癌患者病灶检出的数据，他认为精准影像工具能够更好地检出病灶，对于“寡转移”前列腺癌的诊断和治疗起到十分关键的作用。本例患者行骨扫描，结果阴性，CT检查提示右侧闭孔及髂外肿大淋巴结（与mpMRI结果一致）。

什么是最好的前列腺癌治疗手段？

3个治疗选择：RP+ePLND，RT+ADT以及系统治疗。一般来说，支持RT+ADT最多，其次是RP+ePLND，由此可见局部治疗手段在N1患者治疗中的地位。那么到底是选择RP还是选择RT呢？

RP切除整个肿瘤，ePLND精确分期，且有可能达到“治愈”效果。首先，该学者阐述了ePLND（闭孔、髂内、髂外）以及超扩大PLND（闭孔、髂内、髂外及骶前）的定义，接着回顾性分析了ePLND的意义，对于pN0患者来说，清扫淋巴结>11能够提高肿瘤特异性生存，且每多清扫出一枚淋巴结，就能降低4.5%的前列腺癌特异性死亡风险；对于术后pN1患者，阳性淋巴结数目与患者预后相关，对于阳性淋巴结≥4枚患者的CSS和OS均低于<4枚阳性淋巴结的患者；而清扫范围与患者预后也有关系：清扫范围越大，术后生化复发及临床复发的风险越低。这些回顾性的信息提示我们：ePLND同时具有肿瘤分期作用和治疗效果。当然，这些都是回顾性的资料，还需要更多前瞻性研究强化证明。

对于N1患者，有多项Ⅲ期临床试验结果表明ERBT+ADT效果优于单独ADT。最近发表在EU上的NCDB研究表明：局部治疗（RP or ERBT）联合ADT效果优于单独ADT（5-year OS 79% vs. 49%），其中ERBT+ADT的5-year OS为73%；并发症方面：2级以上GI和GU的累计并发症发生率分别为24%和6%，总体比较低，但RP术后行RT将增加慢性尿失禁的风险（HR=0.62）。

对于RP术后的辅助系统治疗要根据术后病理和PSA变化来决定，而对于选择RT作为局部治疗手段的患者来说，辅助系统ADT治疗是金标准。系统治疗的选择：长程ADT，长程ADT+阿比特龙（Abi）以及长程ADT+多西他赛（Doc）。现场大部分医生选择了长程ADT。首先是一项前瞻性随机对照的GETUG研究，入组的高危非转移患者分为两组，对照组采用局部RT+长程ADT（3年），试验组则在RT前使用4个疗程的Doc化疗，主要观察终点是无复发生存。结果表明Doc能够延长无复发生存（RFS，HR=0.71，P=0.0109）及临床无复发生存（clinical RFS），但并不能延长无转移生存（MFS）、肿瘤特异性生存及总生存；亚组分析显示，Doc对于N1患者也能延长RFS，其HR为0.64。结合Meta分析结果，认为对于非选择的高危M0患者，在标准治疗的基础上加上Doc对于患者获益尚不清楚，还不能作为标准治疗推荐。

在STAMPEDE中就有RT+ADT+Abi的研究。对于M0高危患者，Abi能够延长无失败生存（FFS），但并不能延长OS。因此，EMA及FDA并没有批准Abi用于M0患者，但STEMPEDE研究中Abi带来的FFS获益非常明显（HR=0.21）。

综上所述：对于N1患者，放疗需要联合长程ADT，在ADT基础上加Doc或者Abi值得期待，但需要选择合适的患者。

本例患者最终选择了PR+ePLND作为治疗手段，术后病理提示：pT3b，GS：4+4=8分，总共清扫淋巴结38枚，其中4枚阳性（2枚右侧闭孔，2枚右侧髂外动脉），右侧基底部切缘阳性（1mm），病理分期：pT3b，pN1，cM0。术后随访信息：PSA<0.001ng/ml，使用1块尿不湿，无勃起功能。

患者术后的辅助治疗手段如何选择？

N1患者经过综合治疗可以取得非常满意的效果，其肿瘤特异性生存平均可以达到16.4年。对于pT3b/T4或切缘阳性及pN1患者，辅助RT+辅助ADT治疗较单纯辅助ADT能够显著改善无肿瘤特异性死亡率，尤其是转移淋巴结数目在3-4枚的患者获益更加明显。因此，该学者认为，辅助RT+辅助ADT是RP术后伴有病理不良事件（pT3，N1，PSM，本例患者三条均符合）的标准治疗手段，无需讨论。但我们注意，这里只是列举了辅助RT的数据，并没有辅助性RT与挽救性RT的直接对比，因此，尚不能说明辅助性RT对于挽救性RT的绝对优势。

Martini Clinic发表于EU的单中心13500名患者RP术后的信息。术后辅助RT及ADT会对术后尿失禁恢复产生影响，RP术后给予单纯RT的患者尿失禁比例比未予RT的患者高出4%，而RP术后给予RT+ADT的患者尿失禁比例则高出11%，其中4%为严重尿失禁。除了尿失禁外，生活质量（QoL）及勃起功能均受到影响。该学者指出，这些数据来自世界上最好的前列腺癌中心Martini Clinic，其他中心的数据可能会更糟。

目前关于pN1患者术后辅助治疗的证据有限，需要临床医生根据现有的证据做出推断。该学者首先指出关于RP术后辅助RT或者RT+ADT有一些临床研究。较单纯辅助性RT，RT+ADT能够改善患者生存获益，包括OS，MFS，BCR。但这些研究极少入组了pN1患者。

以上研究中ADT及RT都是辅助治疗手段，那么，我们能不能从初始治疗手段就选择ADT+RT或单独RT的研究中获取灵感呢？该学者接着又列举了RT+/-ADT作为初始治疗手段的研究。显然，RT+长程ADT较单独RT或RT+短程ADT能给N1患者带来更多的获益。其中STEMPEDE研究很有意思，该研究入组1917名M0患者，其中N1患者占20%，给予RT+ADT，ADT方案为24moADT或ADT+Abi，结果表明对于N1患者，强化ADT方案（ADT+Abi）虽然不能显著改善OS，但在提高FFS方面，取得了非常显著的效果。综合上述证据，该学者认为：对于初始治疗手段而言，ADT+RT优于单独RT，而强化ADT方案（ADT+Abi）+RT优于ADT+RT。如果将这些证据移植到本例病例中，他认为该病例的辅助治疗手段应该是ADT+Abi+RT，效果理论上可能会优于RT+/-ADT，不推荐单纯ADT作为辅助治疗手段。

该患者最终选择了辅助RT+ADT（24mo），RP术后及辅助治疗后PSA一直处于根治水平，直到2017年12月PSA出现上升。2018年7月复查PSA=0.75ng/ml，PSMA PET-CT提示髂总动脉两枚可疑高摄取结节，左侧耻骨一处可疑转移灶。

转移灶放疗对于病情控制作用。基于前列腺癌转移路径的理论基础，该学者认为转移灶的放疗能达到消融可见转移病灶的作用，减缓由转移灶产生的新转移灶，最终使患者获益。该学者列举了2018年发表于JCO的一个研究，纳入了既往接受过RT或者RP后出现转移的激素敏感性患者，给予转移灶的放疗，主要观察终点是不使用ADT生存（ADT free survival），结果表明转移灶放疗能够延长不使用ADT的时间。该学者还列举了一个POPSTAR前瞻性单臂研究，阐述转移灶放疗对于激素敏感性寡转移前列腺癌的治疗作用。ADT free survival这个观察终点的主要考虑就是ADT带来的副作用，这里该学者诙谐幽默地展示了副作用包括：活动能力减退，代谢综合征，勃起功能障碍，骨质疏松等。但是，关于延迟使用ADT是否能给患者带来生存获益尚未可知，存在极大的争议，有待更多的研究。本例患者已经进入mCRPC阶段，不适用ADT free survival指标了。

该患者于2018年10月行机器人盆腔及腹膜后淋巴结清扫，总共清扫出12枚淋巴结，其中3枚阳性（2枚髂总动脉，1枚主动脉旁），同时给予耻骨放疗（SBRT）。术后一个月复查PSA=0.09ng/ml。

Gleason评分9-10分的内分泌治疗疗效研究

近日研究人员在12个医疗中心开展回顾性队列研究，比较1809名Gleason评分9-10分前列腺癌患者接受前列腺根治术(RP)、体外放疗(EBRT)+雄激素剥夺治疗或EBRT+雄激素剥夺+近距离治疗(EBRT+BT)对患者肿瘤特异性死亡、远端转移以及总生存期的影响。研究发表在JAMA上。详细见：JAMA：体外放疗+雄激素剥夺治疗+近距离治疗是Gleason评分9-10分前列腺癌患者最佳治疗方案

1809名患者中，RP组639人，EBRT组 734人，EBRT+BT组 436人，各组患者平均年龄分别为61、67.6以及67.5岁，平均随访4.2、5.1以及6.3年。10年后，各组分别有91、186以及90人死亡。各组调整后5年前列腺癌特异性死亡率为12%、13%以及3%，EBRT+BT治疗对降低前列腺癌特异性死亡风险效果最为显著（HR 0.38）。不同疗法5年的远端转移风险分别为24%、24%和8%，EBRT+BT治疗远端转移风险最低（HR 0.27）。不同疗法患者7.5年的全因死亡率分别为17%、18%和10%，在首个7.5年的随访期间，EBRT+BT治疗患者全因死亡风险最低。研究发现对于接受EBRT或 RP治疗的患者，肿瘤特异性死亡、远端转移以及全因死亡风险在治疗后7.5年内以及7.5年后差异不显著。

研究认为对于Gleason评分9-10分的前列腺癌患者，接受体外放疗+雄激素剥夺治疗+近距离治疗可降低肿瘤特异性死亡以及远端转移风险，是目前最佳的治疗方案。

前列腺癌根治术后挽救性盆腔淋巴结清扫研究

欧洲的Alexandre Mottrie教授认为，T3期的前列腺癌应扩大切除范围并做扩大淋巴结清扫，前列腺切除范围应达到两侧肛提肌，后方应达直肠周围脂肪（V11-08）。在盆腔淋巴结清扫术（PLND）方面，Firas Abdollah教授指出，虽然有很多指南对前列腺癌淋巴结清扫的指征做出推荐，但临床上淋巴结清扫的应用仍十分随意，结果如何也很难评价，他认为应综合PSA密度、前列腺穿刺的阳性针数和Gleason评分分组等来判断患者是否需要PLND。Abdollah教授在一项研究中分析了7781例接受前列腺癌根治术加淋巴结清扫的患者，发现5.2%的患者有淋巴结阳性（MP54-11）。目前常用的PLND预测方法是基于2014年泌尿外科病理学协会推荐的淋巴结阳性预测风险评分，即根据穿刺阳性比例、Gleason评分和临床病理分期等多个指标计算评分，当分值大于2%时，建议患者接受淋巴结清扫。

由于近年来接受局灶治疗的前列腺癌患者越来越多的原因，挽救性根治术可以使局部治疗失败的患者获得再次根治的机会，并发症和功能恢复结果可以接受。一项研究中的术后病理结果发现，消融治疗术后的患者与外放疗术后的患者比较，存在更多的阳性癌细胞。多位学者指出，对预后不良的中高危患者，应慎用局灶治疗方法。

切缘阳性问题

前列腺癌根治术后的切缘阳性是临床医生难以回避的问题，本次会议对前列腺癌切缘阳性的原因以及对策都有报道。来自日本的Shintaro Narita教授介绍的一项多中心研究，针对1125例患者进行分析，在排除了年龄因素和其他临床风险因素后，保留神经的前列腺根治术显著增加了切缘阳性率（PD40-08）。

并不是所有的切缘阳性患者都会出现临床复发，也不是所有的切缘阳性患者都需要辅助治疗，那么哪种切缘阳性是需要处理呢？切缘阳性分为预后良好的切缘阳性和预后不良的切缘阳性，目前多数研究认为，如阳性切缘长度小于3毫米，单个阳性切缘，则属于预后良好的切缘阳性，可以观察随访；反之，如果阳性切缘大于3毫米，多个阳性切缘，则属于预后不良的切缘阳性，建议早期进行辅助治疗。

Nazareno Suardi教授研究了5388例患者的切缘情况，并对疾病致死率进行了10年随访。结果发现，在病理分级较差的前列腺癌患者中，预后不良切缘阳性导致的10年肿瘤特异性死亡率（CSM）是19%，而预后良好的切缘阳性导致的死亡率则仅为0.1%（MP22-10）。

来自德国的Felix Preisser教授对8770例患者的切缘阳性情况进行分析，认为初诊时 Gleason分组和切缘长度大于3毫米是预测生化复发的独立因素，这类患者需要尽早考虑进行挽救性放疗（MP60-10）。

促进功能恢复方面研究进展

手术中应用体感神经刺激感受仪器来判断神经束位置，可以更好地保留神经而避免损伤（MP20-11）。会议也有报道应用异体移植胎盘组织在术中贴附在神经束表面可以加速促进尿控恢复，作者把每24小时应用1个以下的尿垫作为尿控恢复标准，结果显示在3个月和4个月时，试验组和对照组的尿控率出现显著差异（MP54-07）。甚至有的学者还尝试了保留神经束供血动脉的技术，他们认为即使保留了神经束，因为神经束血供受损，术后也不会很好恢复功能，因此他们采用前列腺筋膜内贯穿缝扎技术，缝扎进入腺体的终末支，保留动脉向神经走行的穿支，结果显示这种方法可使患者在术后更早恢复尿控和勃起功能（V11-07）。