Nat Metab：生酮饮食再现江湖！薛宇/贾大团队合作发现生酮饮食可以通过赖氨酸β-羟基丁基化重塑癌症代谢

赖氨酸β-羟基丁基化(Kbhb)是由生酮饮食(KD)诱导的翻译后修饰，是一种对多种人类疾病具有治疗作用的饮食。Kbhb调节细胞过程仍不清楚。

2024年8月12日，华中科技大学薛宇及四川大学贾大共同通讯在Nature Metabolism在线发表题为”Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation“的研究论文，该研究表明生酮饮食通过赖氨酸β-羟基丁基化重塑癌症代谢。

该研究通过对小鼠肝脏的多组学分析，发现Kbhb蛋白受到KD的强烈影响。利用已知功能的小型训练数据集，开发了一种生物信息学方法来预测功能重要的赖氨酸修饰位点(pFunK)，该方法揭示了各种蛋白质上功能相关的Kbhb位点，包括醛缩酶B (ALDOB) Lys108。在肝癌细胞中摄入KD或补充β-羟基丁酸可增加ALDOB Lys108bhb并抑制ALDOB的酶活性。一种kbhb模拟突变(p.Lys108Gln)降低了ALDOB活性及其与底物果糖-1,6-二磷酸的结合，抑制了雷帕霉素信号传导和糖酵解的哺乳动物靶点，并显著抑制了癌细胞的增殖。该研究揭示了Kbhb在调节癌细胞代谢中的关键作用，并提供了一种普遍适用的算法来预测功能重要的赖氨酸修饰位点。

KD是一种高脂肪、极低碳水化合物和充足蛋白质的饮食方案，自20世纪20年代初以来一直在临床上使用。KD降低了葡萄糖的利用，导致游离脂肪酸在肝脏中转化为酮体，包括乙酰乙酸、β-羟基丁酸(β-OHB)和丙酮，其中β-OHB是最丰富的形式。迄今为止，KD已在许多人类疾病中显示出治疗效果，包括癫痫、内分泌和代谢紊乱、神经系统疾病、COVID-19和癌症。KD可能通过多种机制发挥作用。首先，KD通过增加一些“饱腹感”激素的浓度，包括胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)、胆囊收缩素和胃饥饿素，从而降低食欲，促进体重减轻。其次，KD增强了多种能量密集型过程，如脂肪分解、糖异生和蛋白的热效应。此外，KD使用乙酰乙酸和β-OHB作为信号调节因子来协调细胞稳态。

除了上述功能外，已知KD还可以增加Kbhb(一种酰基化蛋白)的水平。2016年，Xie等人鉴定出44个组蛋白Kbhb位点，包括肝脏、胰腺、小肠和CD8⁺ T细胞中表观遗传调控基因表达的关键位点H3K9bhb。Kbhb还可以修饰非组蛋白，如TP53和CaMKII-α，分别调节它们在胸腺和海马中的活性。与KD的非Kbhb功能相比，KD是否以及如何通过Kbhb发挥其功能仍然完全不清楚。

pFunK的架构（图源自Nature Metabolism）

为了系统地研究KD对功能的影响，作者对小鼠肝脏进行了多组学分析，包括转录组学、蛋白质组学、代谢组学和β-羟基丁基组学。有趣的是，我们发现对肿瘤发生和发展至关重要的多种代谢途径，如糖酵解和三羧酸(TCA)循环，主要在β-羟基丁基甲基水平上显着重塑。由于只有少数Kbhb位点被报道具有重要的功能，研究人员开发了一个分层学习框架，即预测功能重要赖氨酸修饰位点(pFunK)，以预测功能性Kbhb位点。研究人员选择了pFunK预测的6个Kbhb位点，并成功验证了其中的5个位点，包括果糖-1,6-二磷酸(FBP) ALDOB Lys108。进一步的实验表明，KD的消耗或β-OHB的添加增加了ALDOB Lys108bhb，从而抑制了哺乳动物雷帕霉素(rapamycin, mTOR)信号通路的靶点，抑制了癌细胞的增殖。重要的是，pFunK可以扩展到研究其他类型的赖氨酸酰化，如赖氨酸乙酰化(Kac)、赖氨酸乳酸化(Kla)和赖氨酸巴丁酰化(Kcr)。总之，该研究不仅揭示了ALDOB Lys108bhb在重塑由KD触发的癌症代谢中的关键作用，而且还提供了一种普遍适用的算法来预测功能重要的赖氨酸修饰位点。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01093-w