欧洲神经肿瘤学协会EANO指南：脑膜瘤分子检测用于靶向治疗选择

脑膜瘤是成人最常见的原发性颅内肿瘤。对于经手术切除和放疗后仍进展或复发的脑膜瘤，由于缺乏证实的疗效，额外的治疗选择十分有限。脑膜瘤存在反复出现的分子变异，这些变异可作为靶向药物或免疫治疗、放疗、放射性配体治疗等全身药物治疗的预测标志物。本文综述了多种分子变异和标志物的预测作用证据，包括NF2、AKT1、SMO、SMARCE1、PIK3CA、CDKN2A/B、CDK4/6、TERT、TRAF7、BAP1、KLF4、ARID1/2、SUFU、PD-L1、SSTR2A、PR/ER、mTOR、VEGF(R)、PDGFR，以及同源重组缺陷、基因组拷贝数变异、DNA甲基化分型和联合基因表达谱。根据欧洲肿瘤内科学会分子靶点临床可操作性量表（ESMO ESCAT）的既定证据水平标准评估，尚无分子靶点达到ESCAT I级（“可用于临床”）分类，仅有mTOR通路激活和NF2变异分别达到ESCAT II级（“研究性”）分类。本评估结果可为临床实践和临床试验中靶向治疗的选择提供指导，并指出需要进一步研究的领域。

背 景

脑膜瘤是成人最常见的颅内肿瘤，约占所有原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤的40%。大多数脑膜瘤为良性，根据WHO中枢神经系统肿瘤分类第五版（CNS5），约75%–80%的病例被归类为CNS WHO 1级。20%-25%的脑膜瘤表现出提示复发风险更高的组织病理学或分子特征，被归类为CNS WHO 2级（占病例的15%–20%）或3级（占患者的1%–5%）。

根据国际指南和既定临床实践，大多数脑膜瘤在确诊时建议行手术切除。术后是否考虑放疗需依据切除范围和组织学分级而定。对于进展性或复发性脑膜瘤，通常建议采用局部治疗（即再次手术切除或挽救性放疗）。包括多种全身治疗和靶向放射性核素治疗在内的其他治疗方案已开展研究，但均未成为标准治疗方案。

对脑膜瘤的大规模分子谱分析研究，已在基因学、表观遗传学、转录组学和蛋白质水平上发现了多种反复出现的变异和模式。这些变异有助于识别看似良性的脑膜瘤的早期进展迹象。其中部分分子特征可能成为特异性抑制剂、免疫治疗或放射性配体治疗的潜在靶点。事实上，一些临床试验表明，部分精准医疗手段在脑膜瘤治疗中具有潜在的临床活性。尽管目前尚无获批的针对该肿瘤类型的靶向治疗，但在临床常规开展的分子筛查中，脑膜瘤可能存在可用于超说明书靶向治疗的潜在靶点。然而，迄今为止，针对脑膜瘤中常见的各类分子变异作为治疗靶点的临床应用价值，尚缺乏基于证据的评估。

本指南综述了脑膜瘤中具有潜在治疗意义的分子变异，这与欧洲神经肿瘤协会（EANO）此前发布的关于神经胶质、神经胶质神经元和神经元性中枢神经系统肿瘤的指南相一致。本指南将为推动脑膜瘤精准医疗发展的研究工作提供助力。此外，鉴于现代分子谱分析方法常能发现脑膜瘤的潜在治疗靶点，进而促使主治医生或肿瘤诊疗团队考虑相应治疗方案，研究者希望本指南能为常规临床实践中的决策提供支持。为此，研究者在正文中基于证据水平评估，针对每种分子变异/标志物的检测提出了综合且简明的建议。

分子检测：如何检测

针对脑膜瘤，在选择DNA/RNA提取区域时，需考虑肿瘤内异质性。例如，TERT启动子突变或CDKN2A/B缺失可能仅存在于更具侵袭性的亚克隆中，且肿瘤内的甲基化亚组分类可能存在差异。这些区域的识别应以形态学（细胞密度、核仁明显、核质比高、有丝分裂计数）为指导，并辅以免疫组化（Ki-67、pHH3）检测。建议进行此类选择的依据是，更具侵袭性的区域将决定疾病结局。冷冻组织的形态学评估及组织大小本身可能存在局限性，因此福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织通常更适合评估异质性和选择DNA/RNA提取区域。值得注意的是，纤维型脑膜瘤常表现出可检测的抗体结合水平有限，这可能与其梭形细胞学形态有关。

如何报告检测结果

根据EANO近期发布的分子工具使用指南，分子检测结果报告应包含所执行检测的确切类型、用于分析的样本来源（病理编号）和性质（福尔马林固定石蜡包埋[FFPE] vs 速冻）等信息。此外，还应说明样本对目标肿瘤的代表性，如适用，需指出肿瘤异质性或肿瘤细胞含量低的迹象。下一代测序（NGS）数据报告应包含检测所涉及的基因列表或其他确定的靶区域，或注明可查阅该信息的参考文献。同时，应按照人类基因组变异学会发布的国际标准提供已识别变异的详细信息，包括转录本标识（或参考基因组版本的基因组位置）、核苷酸和氨基酸替换、相应位置的测序深度以及变异等位基因频率。同样，应报告（靶向或全转录组）RNA测序覆盖的基因/区域、所应用的生物信息学分析流程以及融合reads的数量。在报告基因融合存在之前，还应核查其显著性和功能合理性（例如酪氨酸激酶受体中激酶结构域的保留）。

甲基化组分析结果报告（除DNA输入量和提取DNA的估计肿瘤细胞含量/比例外）应包含亚硫酸氢盐转化质量、所用分类器版本、得分最高的甲基化类别及相应校准分数，如适用，还应包含亚分类及分数。基于芯片的DNA甲基化组分析也可识别特定的基因组变异。然而，若提示存在考虑进行治疗的基因融合和/或特定突变，需通过正交方法（如测序）提供最终验证。

综合观察形态学、NGS和/或甲基化数据，对于结合肿瘤细胞含量解读分子数据至关重要。通常，脑膜瘤组织中的这一挑战与弥漫性胶质瘤等肿瘤不同。但经典的、推测为早期的突变（NF2、AKT1、TRAF7、SMO）比例较低，或拷贝数变异（CNVs）的幅度较低（尤其是22q缺失），可能表明提取区域的肿瘤细胞含量低，并可能解释甲基化评分较低的原因。

免疫组化（IHC）数据应包含潜在异质性的描述、所用及所评估的对照，以及所应用抗体克隆的详细信息。

赋予检测结果致病性意义

评估并赋予检测到的变异（更广泛地说，分子变异）致病性意义是一项复杂的工作，需要整合多层信息。有用的数据包括变异的胚系频率、在基因序列中的具体位置、同一位置已知变异的存在情况，以及对蛋白质结构和功能的预测影响。例如，胚系频率相对较高的变异不太可能具有致病性，而位于外显子的错义变异（导致氨基酸改变）或无义变异则更可能具有致病性。

对这些特征的评估应得出潜在致病性意义的分类。针对癌症中的体细胞变异，已有研究提出了五级分类系统，这与针对胚系变异长期确立的分类体系相似。该评分系统基于对上述特征的标准化评估，将变异分为以下五类：良性、可能良性、意义未明的变异、可能致病性和致病性。

目前已建立多个数据库，用于收集不同肿瘤类型中已识别变异的数据，并提供其频率和潜在致病性的相关信息，但由于常见肿瘤的代表性更强，所分析肿瘤和基因的覆盖范围存在差异。此外，诊断分类的变化可能会限制所收集数据的纵向价值，不过这一缺陷对脑膜瘤的影响较小，因为脑膜瘤长期以来都是特征明确的诊断实体。除通用数据库外，还有基因特异性数据库可供使用；例如，针对脑膜瘤，已有NF2变异数据库（https://databases.lovd.nl/shared/genes/NF2）。

最后，基于深度学习的方法有望从临床相关性、所需资源和一致性方面，改进新检测变异的致病性分类。

赋予检测结果临床意义

脑膜瘤存在多种反复出现的分子变异。为对这些潜在靶点用于靶向治疗的相关性证据进行分级，研究者在此采用被广泛认可的ESMO ESCAT，该量表也用于此前EANO发布的分子检测指南。ESCAT根据对患者管理的影响，将分子靶点的临床证据分为6个等级（表1）。尽管ESCAT最初是为评估基因组变异而制定的，但研究者在此将其作更广泛的应用，也用于对由蛋白质表达定义或通过免疫组化、分子影像等其他方法评估的潜在生物标志物进行分级（图1）。

表1

图1

分子检测：检测时机

在脑膜瘤中，手术切除和放疗是确诊初期及复发时推荐的标准治疗方案。全身药物治疗和靶向放射性核素治疗目前仍被视为试验性疗法，仅在手术切除和放疗手段用尽后才考虑使用。因此，在一线治疗的临床试验之外，不建议在初诊时为选择靶向治疗而进行分子检测，而在肿瘤复发且考虑此类治疗方案时，分子检测可能更具意义。不过，基于分子标志物和亚组（TERT、CDKN2A/B、DNA甲基化）的复发风险信息，在初诊时或许就应获取，且根据检测方法的不同，可能已能揭示本文所讨论的预测信息。cIMPACT-NOW联盟近期已针对脑膜瘤预后标志物的分子检测选择及其与分级的整合提供了指导。与针对胶质瘤的建议一致，应尽可能对最新的肿瘤组织样本进行分子检测，因为随着肿瘤进展，分子变异可能发生变化。此外，随着时间推移，新检测方法的发展也使延迟分析直至出现临床指征具备合理性，因为新技术可通过单次检测同时分析多个靶点，节省时间和实验室成本。新技术还可能缓解目前因单次检测成本和整体设备成本导致的分子检测局限性。在检测策略方面，针对诊断标志物的高通量分析可同时提供本文所讨论的多个潜在靶点的相关信息。FFPE样本中的核酸会随时间逐渐降解，可能降低后期检测结果的质量，因此在制定检测策略时需考虑这一因素。

分子靶点

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路激活：

丝氨酸/苏氨酸激酶哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是调控细胞生长、细胞周期进程和蛋白质合成的信号轴关键调节因子。可通过NGS panels、全外显子测序（WES）或全基因组测序（WGS）检测到mTOR的激活突变或TSC1、TSC2的失活突变。mTOR抑制剂是多种肿瘤类型的标准且获批治疗药物。尽管脑膜瘤中通过这些激活突变导致的mTOR通路上调较为罕见，但通过NF2失活引发的该通路上调在脑膜瘤中极为常见，因此成为治疗干预的潜在靶点。然而，该治疗方法疗效的高水平证据仍缺乏，这使得mTOR通路激活被归为ESCAT IIB类靶点。

神经纤维瘤蛋白2（Merlin，Schwannomin；NF2）：

NF2非同义失活突变是脑膜瘤中最常见的分子变异，尤其在凸起处，高达60%的散发病例可检测到该突变。NF2所在的22q染色体臂的杂合性缺失是脑膜瘤中最常见的染色体变异，也是NF2两步失活机制的一部分。NF2编码膜蛋白Merlin，该蛋白参与接触抑制，直接或间接调控多种蛋白激酶（如RTK、FAK和PI3K/Akt）的活性（这些激酶最终汇聚于mTOR），并激活Hippo通路。可通过比较基因组杂交（CGH）芯片、反转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）、甲基化测序或其他定量DNA分析检测NF2拷贝数缺失。检测NF2序列变异则需要DNA测序技术，尤其是NGS。

基于有限的临床试验结果，NF2变异被视为患者治疗的预测生物标志物（ESCAT IIB），这带来了有趣的研究前景，但尚无足够依据提出强有力的推荐建议。迄今为止，大多数以NF2缺失为分子靶点的临床试验均在复发或进展性、且大多接受过大量预处理的脑膜瘤患者中开展，且未设置对照组。在一项小型2期临床试验中，mTOR抑制剂依维莫司联合奥曲肽相较于研究入组前，降低了肿瘤生长速率。在另一项小型2期临床试验中，ErbB2/EGFR抑制剂拉帕替尼同样延缓了肿瘤生长。在一项无对照的2期临床试验中，FAK抑制剂GSK2256098在24例高分级NF2变异的脑膜瘤患者中，使8例患者病情达到稳定。一项前瞻性2期平台试验显示，在与NF2相关的神经鞘瘤病相关的可评估脑膜瘤中，影像学缓解率为28%（18例患者中的5例）。这些令人鼓舞的结果值得在随机临床试验中进一步验证。

磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α（PIK3CA）：

PI3K/AKT/mTOR通路影响多种细胞活动，如细胞生长、增殖、分化、运动和存活，且在大部分癌症中存在变异。PIK3CA变异多见于WHO 1级脑膜瘤，在WHO 2级脑膜瘤中频率较低，且在良性DNA甲基化亚型ben-1、ben-2和ben-3中高度富集。不同研究系列中，约1%–5%的脑膜瘤可检测到PIK3CA变异，且该变异通常发生在非NF2变异的脑膜瘤中。在非NF2脑膜瘤中，PIK3CA变异与AKT1、SMO变异（且大多与Krüppel样因子4（KLF4）变异）互斥，但常与TRAF7突变共存。PIK3CA突变的肿瘤多见于颅底。PIK3CA突变通常通过DNA测序panels检测。针对其他适应症，PIK3CA抑制剂已获批。临床前数据显示，PI3K抑制剂阿培利司联合MEK抑制剂曲美替尼对脑膜瘤细胞系和原代培养物具有累加抑制作用，可逆转AKT的激活。目前，一项1期临床试验正在研究阿培利司联合曲美替尼用于进展性难治性脑膜瘤患者的安全性（临床试验编号：NCT03631953）。PIK3CA变异被归为ESCAT IIIA类靶点。

BRCA1相关蛋白1（BAP1）：

BRCA1 相关蛋白1（BAP1）属于聚甲基化组家族成员，能够抑制由聚甲基化复合物1介导的组蛋白泛素化过程。它参与染色质重塑并维持功能性表观遗传状态。BAP1突变在恶性脑膜瘤（包括横纹肌样脑膜瘤）中富集，但在所有脑膜瘤突变中占比不足1%。BAP1胚系突变与多种恶性肿瘤相关，包括间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、肾细胞癌，偶见（1%–4%）于恶性脑膜瘤。可通过免疫染色（检测蛋白表达缺失）或更全面的NGS方法检测BAP1变异。针对更常见的BAP1相关恶性肿瘤，已有治疗方案得到评估，包括组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、zeste同源物2增强子（EZH2）抑制剂、铂类药物、聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂和免疫治疗（ESCAT IIA）。然而，针对BAP1突变脑膜瘤的对照试验尚未开展（ESCAT IIIA）。

程序性死亡配体1（PD-L1）：

靶向PD-L1及其受体PD-1的免疫检查点抑制剂已显示出显著的临床获益，并获批用于治疗多种中枢神经系统外肿瘤。对于其中部分肿瘤类型，获批的治疗指征需通过验证试验证实PD-L1表达。PD-1/PD-L1抑制剂在脑膜瘤中的临床疗效证据有限，且关于PD-L1表达对免疫检查点抑制剂活性的预测作用也缺乏数据。一项研究帕博利珠单抗用于复发和进展性2级、3级脑膜瘤的小型2期试验达到了主要无进展生存期（PFS）终点，但未发现PD-L1表达与预后之间存在显著相关性。另一项研究纳武利尤单抗用于手术和放疗后复发脑膜瘤的2期试验未达到6个月无进展生存期（PFS-6）的主要终点。综上，不建议在临床常规中将PD-L1检测作为免疫检查点抑制剂治疗的依据，仅在标准治疗方案用尽后，可在临床试验、标注完善的同情性使用项目和前瞻性注册研究中考虑（ESCAT IIIB）。

生长抑素受体（SSTR）：

生长抑素受体（SSTR）是内分泌肿瘤中药物和放射性配体治疗的既定靶点。在脑膜瘤中，SSTR广泛表达，其中SSTR2亚型在约80%–95%的病例中可检测到。

SSTR2被归为脑膜瘤的ESCAT IIIA类靶点。基于随机临床试验，放射性配体[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE在SSTR2阳性（经PET检测）神经内分泌肿瘤中的疗效已得到证实。此外，回顾性研究系列和一项前瞻性单臂研究的中期分析表明，SSTR2靶向放射性核素治疗对脑膜瘤可能具有疗效。迄今为止，尚无来自脑膜瘤前瞻性对照临床试验的SSTR2靶向放射性核素治疗疗效的确切数据。欧洲癌症研究与治疗组织正在启动首个随机临床试验，以研究[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTATATE在SSTR2阳性脑膜瘤中的疗效（LUMEN-1，临床试验编号：NCT06326190）。

生长抑素类似物兰瑞肽已被证实对显示SSTR阳性（经闪烁扫描检测）的肠胰神经内分泌肿瘤有效。另一项试验显示，其在控制转移性中肠神经内分泌肿瘤患者的肿瘤生长方面有效，但未将SSTR状态作为入组标准。部分研究已探讨生长抑素类似物在脑膜瘤中的疗效，但由于方法学限制，其疗效仍不明确。

目前，不建议在临床常规中通过免疫组化或PET检测SSTR作为脑膜瘤靶向治疗的依据，仅在标准治疗方案用尽后，可在临床试验、标注完善的同情性使用项目和前瞻性注册研究中考虑（ESCAT IIIA）。

AKT1基因：

AKT1基因位于14q32.33染色体上，是一种癌基因，编码蛋白激酶Bα、β和γ。AKT1基因的特异性点突变（p.E17K）会导致蛋白质构象改变，使其定位从细胞质转移至细胞膜，进而造成AKT1激酶组成性激活，并下游激活mTOR和ERK1/2信号通路。10%的脑膜瘤中可检测到AKT1 p.E17K突变，该突变常见于CNS WHO 1级前颅底或中颅底脑膜瘤、NF2野生型脑膜皮型或移行型脑膜瘤。在辐射诱导的脑膜瘤中未检测到AKT1突变。目前已有多种AKT1靶向药物，其中AZD5363（卡帕塞替尼）获批用于治疗激素受体阳性、HER2阴性且携带PIK3CA、AKT1或PTEN等至少一种生物标志物变异的局部晚期或转移性乳腺癌患者。在一项多组织学篮式研究中，卡帕塞替尼在多种携带AKT1 p.E17K突变的肿瘤类型中显示出活性，且在1例AKT1 p.E17K突变的转移性脑膜瘤患者中也表现出疗效。总体而言，AKT1被归为脑膜瘤的ESCAT IIIA类靶点。

平滑蛋白（SMO）：

平滑蛋白（SMO）是由SMO基因编码的G蛋白偶联受体，参与Hedgehog信号级联反应。SMO突变是脑膜瘤中罕见的致癌事件，约5%的脑膜瘤病例存在该突变，且与颅底位置、脑膜皮型组织学特征及CNS WHO 1级肿瘤相关。脑膜瘤中已发现反复出现的SMO突变（p.W535L和p.L412F），该突变与NF2、AKT1、PIK3CA、TRAF7、KLF4和POLR2A的变异互斥。SMO拮抗剂获批用于治疗基底细胞癌（一种以hedgehog通路变异为特征的肿瘤，通常由PTCH1突变导致，罕见由SMO变异引起）。目前缺乏SMO突变脑膜瘤的治疗相关数据。在NCI-MATCH ECOG-ACRIN试验（EAY131）T子方案中，维莫德吉用于1例SMO突变脑膜瘤患者并取得部分缓解。根据现有证据，SMO被归为ESCAT IIIA类靶点，而一项正在进行的2期多臂试验（NCT02523014）正评估维莫德吉治疗SMO突变脑膜瘤的疗效，预计未来数月将有新数据公布。对于进展/复发性SMO突变脑膜瘤，若手术和/或放疗等常规治疗已用尽且临床条件允许进一步治疗，应考虑入组SMO拮抗剂相关临床试验。

细胞周期蛋白依赖性激酶及其抑制剂（CDKN2A/B、CDK4、CDK6）：

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂基因2A（CDKN2A）、2B（CDKN2B）以及细胞周期蛋白依赖性激酶基因4（CDK4）、6（CDK6）编码细胞周期调控因子，在多种癌症中常发生变异。约5%–7%的脑膜瘤存在CDKN2A/B纯合缺失，且与不良预后相关。检测方法包括CGH芯片、DNA甲基化芯片拷贝数分析、NGS、WES、WGS或荧光原位杂交。

CDK4/6抑制剂哌柏西利、瑞博西利和阿贝西利在临床前研究中显示出疗效，但临床疗效尚不明确，目前仅在成人脑膜瘤患者中完成或计划开展单臂临床试验（ESCAT IVA）。目前，脑膜瘤中CDKN2A/B纯合缺失的检测仅推荐用于肿瘤分级或临床试验场景。

融合同源抑制因子（SUFU）：

融合同源抑制因子（SUFU）是hedgehog信号通路的负调控因子。当hedgehog通路受到刺激时，SUFU-GLI复合物会产生活化的GLI蛋白，进而促进靶基因的转录。SUFU变异与发育障碍和肿瘤易感性相关。在肿瘤发生中，SUFU发挥抑癌作用，因此可观察到导致其功能丧失的变异。最初研究发现胚系致病性SUFU变异与髓母细胞瘤相关，相较于PTCH1突变，该变异是痣样基底细胞癌综合征（又称Gorlin综合征）的罕见病因。在脑膜瘤中，SUFU突变最初在家族性病例中被报道，后续研究显示散发性病例中也存在该突变，频率高达5%。SUFU突变常伴随NF2变异，多见于凸面位置、CNS WHO 3级及复发性肿瘤。值得注意的是，hedgehog通路的另一种蛋白SMO的变异与NF2完整状态、颅底位置及WHO 1级相关，与SUFU突变的关联特征形成对比。已发现的SUFU变异多为基因突变，但也有局灶性外显子缺失和基因重排的报道。基于这些发现，临床常规诊断中可通过靶向脑膜瘤高频突变基因的DNA NGS panel检测SUFU变异。在治疗相关性方面，SUFU蛋白是hedgehog通路中SMO的下游效应器，因此靶向SMO的治疗无效。临床前模型中已评估对GLI蛋白的下游抑制策略，但缺乏脑膜瘤相关的具体数据（ESCAT IVA）。若临床需要或怀疑家族性易感倾向，应建议进行分子谱分析；对于后者，需遵守当地胚系检测相关法规。若检测到SUFU变异，如有合适的临床试验，应在试验框架内制定治疗方案。

血小板衍生生长因子受体（PDGFR）：

血小板衍生生长因子受体（PDGFR）是多种系统性癌症的既定靶点。早期研究表明，血小板衍生生长因子（PDGF）可能参与脑膜瘤的生长。无论分级如何，大多数脑膜瘤均表达PDGF配体AA、BB及PDGFR-β，这提示可能存在自分泌环。向培养的脑膜瘤细胞中加入PDGF-BB可促进其生长，而抗PDGF-BB抗体则能抑制肿瘤细胞生长。这些发现表明，抑制PDGFR可能对脑膜瘤患者具有治疗价值。然而，伊马替尼等抑制PDGFR-α和PDGFR-β的药物临床试验未显示出任何活性。舒尼替尼等靶向PDGFR的多激酶抑制剂临床试验显示出轻微活性，但这可能主要归因于其对VEGFR的抑制作用。近期对脑膜瘤的分子分析未发现PDGFR扩增或突变的证据。因此，不建议在常规临床实践中检测PDGFR变异，PDGFR抑制剂仅可在临床试验中考虑使用（ESCAT IVA）。

孕激素受体（PR）和雌激素受体（ER）：

类固醇激素受体PR和ER是乳腺癌抗激素治疗的既定靶点。总体而言，76%的脑膜瘤表达PR，6%表达ER。尽管临床前研究提供了部分治疗可行性证据，但缺乏证实其临床显著疗效的确切数据。一项3期试验显示，PR抑制剂米非司酮对不可切除脑膜瘤的无失败生存期和总生存期无影响。因此，不建议在常规临床中检测PR或ER表达作为抗激素治疗的依据，仅可在临床试验中考虑（ESCAT IVA）。相反，孕激素已知会增加脑膜瘤的发病风险，且与PIK3CA突变富集相关。

SWI/SNF相关的基质相关肌动蛋白依赖性染色质调节因子E1（SMARCE1）：

SMARCE1是染色质重塑SWI/SNF（或BAF）复合物的亚基。SMARCE1缺失驱动透明细胞型脑膜瘤的发生，是该类型脑膜瘤的诊断生物标志物。编码mSWI/SNF复合物的基因在超过20%的人类癌症中发生突变，其共同特征是功能复合物成员（包括SMARCA4/2、ARID1A/B、SMARCB1和SMARCE1亚基）的破坏。使用降解含溴结构域蛋白9（BRD9，一种非经典的屏障自整合因子（BAF）组分）的小分子抑制剂处理SMARCE1缺陷型脑膜瘤细胞，可对其产生选择性生长抑制，但目前缺乏临床证据。SMARCE1被归为ESCAT IVA类靶点。

Krüppel样因子4（KLF4）：

KLF4是一种参与多种细胞信号通路的转录因子。KLF4突变与TRAF7突变的共现率较高，检测KLF4/TRAF7突变是分泌型脑膜瘤的分子特征。在未筛选的脑膜瘤群体中，约6%–9%的肿瘤检测到KLF4突变；在非NF2脑膜瘤中，KLF4突变率高达38%。KLF突变是典型的热点突变，累及409号密码子，导致赖氨酸向谷氨酰胺替换（p.K409Q）。可通过NGS panel 测序一起检测KLF4与其他相关基因（尤其是TRAF7和NF2）的状态。目前仅有一项临床前研究显示，mTOR抑制剂替西罗莫司对KLF4（p.K409Q）突变的脑膜瘤可能具有活性。KLF4被归为ESCAT IVA类靶点。

端粒酶逆转录酶（TERT）：

约5%–6%的脑膜瘤可检测到端粒酶逆转录酶（TERT）热点突变，且该突变通常与侵袭性临床病程相关。无论组织学类型如何，TERT启动子突变是CNS WHO 3级脑膜瘤的独立诊断标准。迄今为止，尚无将TERT作为脑膜瘤治疗靶点的临床前或临床研究（ESCAT V）。推荐检测脑膜瘤的TERT启动子突变，用于肿瘤分级和预后评估。

血管内皮生长因子（VEGF）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）：

血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）是癌症中公认的治疗靶点。VEGF及其受体在脑膜瘤中频繁表达，可能对肿瘤生长和瘤周水肿的形成具有重要作用。多项回顾性研究表明，贝伐珠单抗可能有助于延缓复发性脑膜瘤的生长。一项针对42例复发性脑膜瘤患者的无对照多中心2期试验显示，贝伐珠单抗耐受性良好，虽未产生影像学缓解，但1级脑膜瘤患者的PFS-6为87%，2级为77%，3级为46%，优于历史基准数据（1级29%，2/3级26%）。在一项纳入18例进展性难治性脑膜瘤患者的小型无对照前瞻性研究中，贝伐珠单抗联合依维莫司治疗后，15例患者（88%）达到病情稳定（SD），其中6例病情稳定超过12个月，中位PFS为22个月（95%CI：4.5–26.8）。

在无对照研究中，部分VEGFR抑制剂也显示出对复发性脑膜瘤患者的潜在获益。一项针对36例经大量预处理的CNS WHO 2、3级脑膜瘤患者的2期试验中，靶向VEGFR、PDGFR和c-kit的抑制剂舒尼替尼治疗的PFS-6为42%，高于2、3级脑膜瘤的历史PFS-6基准值26%。肿瘤细胞VEGFR2的表达与PFS相关，VEGFR2阴性患者的中位PFS为1.4个月，而阳性患者为6.4个月（P=0.005）。也有病例报告显示，卡博替尼等其他多靶点VEGFR抑制剂可能带来获益。

尽管不建议将VEGF或VEGFR检测作为分子预测生物标志物（ESCAT X），但对于难治性复发性脑膜瘤患者，可考虑使用贝伐珠单抗和舒尼替尼等VEGFR抑制剂，不过仍需开展更具确定性的临床试验来评估这些药物的疗效。

AT富集结合域蛋白1A（ARID1A）：

AT富集结合域蛋白1A（ARID1A）具有多种生物学功能，参与DNA损伤修复、基因组完整性维持、细胞周期调控、上皮-间质转化和类固醇受体应答等过程，发挥抑癌作用。近半数卵巢透明细胞癌和约1/3的子宫内膜样子宫内膜癌及卵巢癌中存在ARID1A基因突变。5.4%的脑膜瘤中发现ARID1A基因变异，且在复发性肿瘤中更为常见，与不良预后相关。目前正研究针对ARID1A缺陷型癌症的合成致死策略，包括PARP、EZH2、BET、共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白（ATR）及HDAC抑制剂。此外，ARID1A突变在错配修复缺陷型癌症中高发，提示其可能成为预测免疫检查点抑制剂敏感性的生物标志物。然而，目前尚无ARID1A突变脑膜瘤靶向治疗的临床前或临床数据，且不建议在专门设计的临床试验之外进行HRD检测（ESCAT X）。

同源重组缺陷（HRD）：

同源重组缺陷（HRD）是预测卵巢癌患者对PARP抑制剂治疗应答程度的公认指标。有研究报道，HRD样特征与辐射相关脑膜瘤及恶性甲基化亚型相关。目前缺乏PARP抑制剂在脑膜瘤中活性的临床前或临床数据，不建议在专门设计的临床试验之外进行HRD检测（ESCAT X）。

肿瘤坏死因子受体相关因子7（TRAF7）：

肿瘤坏死因子受体相关因子7（TRAF7）基因是位于16p13.3染色体上的抑癌基因。20%–25%的脑膜瘤存在TRAF7错义突变，该突变主要发生于CNS WHO 1级肿瘤，多见于颅底位置，且与脑侵犯相关。此外，该突变罕见于神经内神经束膜瘤和间皮瘤。在脑膜瘤中，TRAF7突变常通过基因panel测序检测，与NF2突变互斥，但可与KLF4或AKT1突变共存。在外观正常的软脑膜中也发现了体细胞TRAF7突变，而辐射相关脑膜瘤和儿童脑膜瘤中未检测到该突变。TRAF7胚系突变可导致先天性心脏缺陷。TRAF7突变脑膜瘤原代培养物缺乏纤毛，且在爪蟾和斑马鱼中敲低TRAF7会导致心脏、颅面和纤毛缺陷，提示TRAF7驱动的脑膜瘤与先天性心脏缺陷存在机制上的关联。TRAF7突变的后果被认为包括破坏E3泛素连接酶的催化活性及其与MAPK通路和RAS GTP酶的相互作用，进而导致肌动蛋白动力学改变并促进非锚定依赖性生长。目前，TRAF7突变被视为不可成药的变异（ESCAT X）。

其他分子标志物/特征：

除了影响单个基因或位点的分子标志物外，特定标志物或其组合也可能对脑膜瘤患者具有预后或预测价值。自20世纪60年代以来，研究人员已对脑膜瘤中的拷贝数变异（CNV）进行了探索。超过半数的脑膜瘤存在携带NF2基因的22q染色体杂合性缺失，这是NF2活性两步失活机制的重要组成部分。在脑膜瘤中，特定CNV与进展风险增加相关，因此已有研究提出多种利用CNV进行风险预测的模型。迄今为止，最具一致性的标志物是1p染色体缺失。整合多个CNV和其他（分子）信息的模型，会根据1p/6q/14q染色体缺失、WHO分级和表观遗传状态（综合风险评分），或1p、3p、4p/q、6p/q、10p/q、14q、18p/q、19p/q染色体缺失、CDKN2A/B缺失及有丝分裂计数（综合分级）进行评分。

近年来，脑膜瘤的分子指纹分析已拓展至全基因组水平。首先，表观遗传学分析鉴定出三类脑膜瘤甲基化亚型，即良性、中间型和恶性，这些甲基化亚型可进一步细分为ben-1、ben-2、ben-3、int-A、int-B和mal甲基化亚类。目前已有其他表观遗传亚分类系统被提出，各系统间存在不同程度的重叠。近期发布的cIMPACT-NOW第8次更新文件，针对这些亚型在诊断中的整合应用提出了建议。每种甲基化亚型和亚类均与特定的临床结局及分子变异相关。为进一步探究脑膜瘤整体分子亚型的生物学和临床意义，研究人员将表观遗传学分析与（单细胞）RNA测序、拷贝数变异（CNV）分析相结合，采用分步分析或构建整合预后模型的方式进行拓展研究。通过提取表观遗传学、转录组学、拷贝数变异谱和NF2状态所定义分子亚群的共同特征，鉴定出三种具有预后价值的分子亚型：低风险NF2变异型、低风险NF2野生型以及高风险NF2变异型。

综上，拷贝数变异和基于分子的高级风险预测模型，可为脑膜瘤患者的风险评估提供参考价值。然而，这些标志物（目前）尚不可作为治疗靶点，其临床价值仍需进一步研究，以期可能纳入未来的诊疗指南中。

放疗的预测标志物：

DNA甲基化分析、RNA测序、拷贝数变异、DNA测序、靶向基因表达分析以及组织学特征，无论单独使用还是整合入模型，均能为脑膜瘤术后结局提供可靠的预后信息。这些多样的脑膜瘤分子分类方法，在无监督分类体系中显示出生物学上的一致性，但在无监督与纳入/基于临床终点训练的有监督分类体系之间，一致性较差。无论是无监督还是有监督的脑膜瘤分子分类方法，对于接受术后放疗的患者（包括在前瞻性临床试验中接受术后放疗的患者），均具有临床结局的预后价值。术后放疗疗效的预测仍是一个活跃的研究领域。部分无监督方法似乎无法或尚未被验证能预测放疗反应，但靶向基因表达分析近期被提出可作为一种可靠体系，用于区分能从术后放疗中获益的脑膜瘤与放疗未显示获益的脑膜瘤。这一由34个基因构成的表达生物标志物，已在来自三大洲13个医疗中心的2000多例脑膜瘤中验证了分析有效性和临床有效性，其中包括在前瞻性临床试验中接受术后放疗的患者，是有望应用于常规临床决策的候选标志物，但仍需在随机临床试验中进行前瞻性多中心验证（由于ESCAT评估体系为药物治疗设计，因此不适用于该标志物）。同样，一项最新研究提出了结合DNA甲基化和RNA表达的风险评估方法，可识别出辐射抵抗性脑膜瘤。总体而言，这些研究均表明，高通量分子数据可能揭示出能够对放疗反应存在差异的病例进行分层的特征模式。不过，由于两项研究得出并验证了不同的标志物组，目前尚无可行的对这些方法的整合解读和推荐意见。

脑膜瘤存在多种反复出现的分子变异，这些变异或可成为靶向治疗的靶点。迄今为止，前瞻性临床试验的充分数据仍缺失，无法为常规临床实践中的分子靶向治疗提供明确推荐。然而，目前正在开展的研究致力于将基于脑膜瘤样本分子分析的特异性抑制剂、免疫治疗、放射性配体治疗和放疗等个性化治疗方案转化为临床应用。本文中对分子靶点的循证评估，可为分子肿瘤诊疗团队制定脑膜瘤患者潜在治疗方案的决策提供支持，并有望推动临床研究的开展。

针对脑膜瘤，我司“脑肿瘤460基因检测”项目，检测460个基因变异以及相关染色体拷贝数变异（仅限于肿瘤组织送检），用于辅助分子分型，预后评估，预测可能获益的靶向、免疫（包括MSI和TMB）、化疗药物，提示肿瘤遗传风险；“脑膜瘤280基因检测”项目，基于最新的指南共识及权威研究，检测TERT启动子、CDKN2A/B纯合缺失、BAP1等280个脑膜瘤发生发展相关的基因变异，以及1p、22q、14q等多条染色体拷贝数变异（仅限于肿瘤组织送检），辅助脑膜瘤患者分子分级、预后评估，同时预测可能获益的靶向、免疫（TMB和MSI）及化疗药物，提示肿瘤遗传风险。这两项检测项目均覆盖了上文指南提到的NF2、AKT1、SMO、SMARCE1、PIK3CA、CDKN2A/B、CDK4/6、TRAF7、BAP1、KLF4、ARID1/2、SUFU、TSC1/2、mTOR、PDGFRA等的全部外显子区，PDGFRB等的部分外显子区，以及TERT启动子区。

参考文献：

Sahm F, Bertero L, Brandner S, et al. European Association of Neuro-Oncology guideline on molecular testing of meningiomas for targeted therapy selection. Neuro Oncol. 2025;27(4):869-883. doi:10.1093/neuonc/noae253