多发性硬化：您接诊到的最早几岁发病？

论坛导读：多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统的慢性炎症和脱髓鞘疾病，主要影响年轻人。然而，MS的最初症状可以出现在18岁之前的儿童和青少年中，称之为童多发性硬化（Pediatric-onset multiple sclerosis，POMS）。据估计，POMS占多发性硬化症患者总人数的3-5%。尽管与成人多发性硬化症基本相似，但POMS有许多独特的特征。与成人相比，病程较轻，但会在早期导致严重残疾。

多发性硬化(MS)是一种中枢神经系统的慢性炎症性自身免疫性疾病，最常见于年轻成人，但也可影响儿童。儿童发病MS (POMS)通常被定义为16岁之前(有时18岁之前)发病的MS。年龄小于16岁的多发性硬化症患者3-10%，年龄小于10岁的患者小于1%。POMS有其独特的特征，其病程不同于成人。儿童在儿童期不太可能出现原发性或继发性进行性多发性硬化症。98%的儿童MS患者出现复发-缓解(RR)过程，相比之下，84%的成人患者出现复发-缓解(RR)过程。与成人发病的MS相比，POMS病患者的复发似乎更频繁。POMS指南建议在病程早期开始治疗。针对成年MS患者的疾病缓解疗法(DMT)也应用于POMS。

 一、流行病学与概述  

1. 发病率与人群特征  

POMS在儿童中较为罕见，占全部多发性硬化病例的4%-5%。发病年龄多在10岁以上，最小发病年龄为1岁，6岁以上女性发病率高于男性。近年来，随着诊断技术的进步，PMS的检出率呈上升趋势。  

2. 疾病分型  

根据病程特点可分为：  

复发缓解型（RRMS）：占80%-85%，表现为反复发作与缓解；  

继发进展型（SPMS）：约50%的RRMS患儿在10-15年后转为缓慢进展；  

原发进展型（PPMS）：病程持续加重，占10%。

二、病因与发病机制  

最近的发现高达10%的多发性硬化症患者在18岁之前就开始脱髓鞘。在过去的15年中，国际合作研究已经确定了越来越多的POMS的遗传和环境风险因素。这些风险及其相互作用的确定有助于更好地了解POMS的病理生理学，这可能为后续治疗和疾病管理提供信息。

1. 遗传因素  

多发性硬化具有家族聚集性，一级亲属患病风险较普通人群高12-15倍，HLA基因多态性可能参与发病。  

2. 环境与感染因素  

病毒感染：EB病毒、人类疱疹病毒6型（HHV-6）等可能触发免疫反应；  

维生素D缺乏：低日照暴露与血清维生素D水平低下是重要危险因素；  

吸烟：被动吸烟可能加剧疾病进展。  

3. 免疫机制  

自身反应性T细胞攻击中枢神经系统髓鞘，伴随淋巴细胞、巨噬细胞浸润，导致脱髓鞘斑块形成。

三、临床表现  

1. 典型症状  

首发症状：视力减退（单眼或双眼）、肢体无力、感觉异常（麻木、刺痛）；  

神经系统体征：共济失调（Charcot三联征）、核间性眼肌麻痹、意向性震颤；  

儿童特异性表现：早期可出现弥漫性脑病、惊厥发作及意识障碍。  

2. 病程特征  

缓解-复发交替：每次发作遗留永久性神经损伤，约2/3患儿呈此模式；  

恶性型：罕见但进展迅速，病死率高。

四、诊断与鉴别诊断 

已经提出了许多不同的儿科MS诊断标准。排除其他可能类似MS的疾病，并区分儿童MS和儿童期可能发生的各种脱髓鞘综合征是具有挑战性的。儿科国际研究小组的标准已经应用于大多数研究。这是因为他们对各种可能是儿童多发性硬化第一临床体征的获得性脱髓鞘综合征(ADS)进行了分类。ADS的分类始于2007年，并于2013年更新。

POMS诊断标准（Krupp LB,2013），需要以下之一 ：

• 独立的≥ 2起非脑病性临床中枢神经系统事件，推测为炎症原因 

• 超过30天，并涉及一个以上的中枢神经系统区域。 

• 一次典型的MS非脑病发作，与符合2010年修订的McDonald空间传播标准(DIS)的MRI结果相关，且随访MRI显示至少有一处符合时间传播(DIT) MS标准的新强化或非强化病灶。 

• 症状发作三个月或更长时间后，出现一次ADEM发作，随后出现非脑病性临床事件，该事件与符合2010年修订版McDonald DIS标准的新MRI病变相关。 

• 不符合ADEM标准的首个单一急性事件(如CIS ),其MRI检查结果符合2010年修订的McDonald和DIT标准(仅适用于12岁以上儿童)。

鉴别诊断

1. 儿童临床孤立综合征（CIS）诊断，需要以下所有内容:

•  —单焦点或多焦点临床中枢神经系统事件，推测为炎性脱髓鞘原因。

•  无中枢神经系统脱髓鞘疾病的既往临床病史(例如，无既往视神经炎(ON)、横贯性脊髓炎(TM)和半球或脑干相关综合征)。 

• 没有不能用发烧来解释的脑病(即意识或行为没有改变)。 

• 不符合基于基线MRI特征(最近定义)的MS诊断。 

2. 儿童急性播散性脑脊髓炎(ADEM)，需要满足以下所有要求: 

• —首例多病灶临床中枢神经系统事件，推测为炎性脱髓鞘原因。 

• 无法用发烧来解释的脑病。 

• 发病后3个月或更长时间内没有出现新的临床和MRI发现。 

• 在急性期(三个月),脑部MRI异常。 通常在脑部核磁共振成像上: 弥漫性、边界不清、大(> 1–2cm)病灶，主要累及脑白质； 可能存在深部灰质病变(如丘脑或基底神经节)； 脑白质T1低信号病变很少见。 

3. 儿童视神经脊髓炎(NMO)，以下所有项目都是必需的：

• 视神经炎；

• 急性脊髓炎。 

• 三个支持标准中的至少两个: *延伸超过三个脊椎节段的连续脊髓MRI损伤； *脑部核磁共振成像不符合多发性硬化症的诊断标准； *水通道蛋白IgG血清阳性状态。

五、治疗策略  

1. 急性期治疗  

糖皮质激素：如甲泼尼龙冲击疗法，可减轻炎症反应；  

免疫球蛋白：用于重症或难治性病例。  

2. 疾病修正治疗（DMT）

一线治疗：目前儿童多发性硬化症的一线治疗包括干扰素β(IFNB)或醋酸格拉默(GA)。IFNB / GA在儿童中的安全性仍然良好。在接受干扰素β-1b治疗的来自7个国家的44名儿童MS患者中，未记录到意外不良事件和严重不良事件。开始治疗的平均年龄是13岁；8例患者年龄≤ 10岁。最常见的不良事件包括流感样综合征(35%)、肝功能试验异常(26%)和注射部位反应(21%)。

二线治疗：在患有突破性疾病(定义为一线治疗期间复发)的儿童中，根据成人队列的外推数据，可以考虑升级到更高效的二线治疗，如那他珠单抗、fingolimod、米托蒽醌、环磷酰胺、利妥昔单抗和daclizumab。然而，关于这些治疗的安全性、有效性和耐受性的数据很少，仅在小规模回顾性病例系列中有报道。  

3. 对症治疗与康复  

• 物理治疗：改善运动功能与协调性；  

• 心理支持：应对疾病导致的焦虑、抑郁；  

• 营养管理：高维生素D饮食、避免感染与过度疲劳。

六、预后与展望  

1. 预后因素：早期规范治疗可显著延缓残疾进展；良性型患儿（15年内无症状残留）预后最佳。  

2. 未来研究方向：探索靶向免疫治疗（如B细胞耗竭疗法）；开发儿童特异性药物剂量与安全性评估体系。

在过去的10年里，对儿童多发性硬化的流行病学、病理生理学、诊断和治疗的理解有了显著的扩展。导致早期诊断和开始疾病缓解治疗(DMT)的诊断标准已经改变，用于儿童的药物数量已经增加。然而，许多重要问题需要进一步研究。POMS长期以来一直是一种诊断不足和治疗不足的疾病。它具有独特的特征，病程不同于成人发病的MS。由于神经可塑性，进展可能比成人慢，但中重度残疾在较年轻的年龄就达到了。重要的是通过在这些患者中启动早期DMT和延迟残疾累积来限制继发于疾病过程早期所见的广泛炎症变化的轴突损伤。需要更多的前瞻性、随机、大型队列研究来评估DMTs在MS儿童中的安全性和有效性，特别是在那些高度活跃的疾病或侵袭性疾病过程中。

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