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【盘点】2020年1月23日Blood研究精选

2020-1-28 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: Blood  

【1】补体激活与抗磷脂抗体综合征血栓事件


抗磷脂抗体综合征(APS)的特征是血栓和复发性流产;抗磷脂抗体(包括抗β-2-糖蛋白I[抗-β2GPI])的存在被认为是APS病理的中心机制。近日研究人员通过改良Ham试验(补体依赖性细胞杀伤)和细胞表面沉积C5b-9来验证补体激活与APS的血栓形成事件的相关性。

改良Ham(mHam)(和相应的C5b-9沉积)在CAPS的阳性率为85.7%,在APS中的阳性率为35.6%(68.5%的患者为1年内血栓),但在SLE 血清中的阳性率仅6.8%。mHam试验阳性与三阳性(抗狼疮抗体、抗心磷脂和抗β2GPI抗体阳性)和复发性血栓形成相关。患者来源的抗β2GPI抗体也可诱导C5b-9沉积,而该过程可被抗C5单克隆抗体完全阻断,但不能被因子D抑制剂阻断,提示抗β2GPI抗体诱导补体激活主要是通过经典补体通路。最后,与APS、SLE患者或正常对照相比,重度APS患者的补体调控基因的罕见胚系突变发生率较高(60% vs 21.8% vs 28.6% vs 23.3%),与aHUS的突变率相近。

【2】双胞胎间的克隆造血遗传倾向对比


潜能不明确(CHIP)的克隆造血(CH)是由髓系癌相关基因突变定义的,等位基因突变频率至少达到2%。近期研究表明,CH可能具有遗传易感性。

为进一步探究这种现象,研究人员开展一以人群为基础的研究,纳入299对双胞胎的594人(73-94岁),均随访超过20年。研究人员使用自定义的21个基因panel对外周血中的DNA进行测序,中位覆盖率为6179X。以突变的病例一致性率来评估遗传易感性。从214人(36%)中发现了突变。有20对双胞胎在相同基因上携带突变,而相同基因相同位点的突变仅见于两对双胞胎。同卵双胞胎和异卵双胞胎的病例一致性在任何特定基因、亚群或CHIP突变总体上均未发现任何显著差异,也未检测到显著的遗传倾向。对于CHIP突变的不一致性,研究人员假设如果双胞胎中受影响的个体比未受影响的个体死的早,可作为具有CH的直接指标。经分析显示共有127对双胞胎携带的突变不一致,仅61对(48%)双胞胎中的受影响个体比未受影响个体死的早。

【3】不同LBCL亚型间的分子异质性


儿童大B细胞淋巴瘤(LBCL)具有与成人患者相同的形态学和表型特征,但预后较好。在儿童中高频出现的某些亚型如携带IRF4重排的LBCL(LBCL-IRF4),提示可能存在年龄相关的生物学差异。

为研究这些肿瘤的遗传和分子异质性,研究人员招募了31位弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者、20位LBCL-IRF4患者和12位高级别B细胞淋巴瘤 (HGBCL)患者(≤25岁),对其进行靶基因测序、拷贝数分析和基因表达谱分析。每个亚组均表现出不同的分子特征。LBCL-IRF4患者常见IRF4基因和NF-κB信号通路基因(CARD11、CD79B和MYD88)突变、17p13缺失和7号染色体11q12.3-q25扩增,而DLBCL患者,主要是生发中心B细胞(GCB)亚型,携带的基因突变与成人患者的相似(如SOCS1和KMT2D),2p16/REL扩增和19p13/CD70缺失。HGBCL亚型表现为伯基特淋巴瘤相关基因突变,如MYC、ID3和DDX3X,以及9p21/CDKN2A纯合缺失,而其他病例的遗传特征与GCB-DLBCL的相近。预后不良相关因素有>18岁、B细胞DLBCL谱激活、HGBCL、NOS、高遗传复杂性和TP53/MYC突变。

【4】MPL依赖性致癌转化的驱动突变


人促血小板生成素受体(TpoR/MPL)的单次跨膜结构域(TMD)由MPL基因的第10个外显子编码,是与骨髓增值性肿瘤(MPNs)相关的体细胞热点突变。大约分别有6%和14%的JAK2 V517F阴性的原发性血小板减少症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)患者携带'典型的'MPL第10号外显子驱动突变W515L/K/R/A或S505N;这些突变会导致产生本构性激活的受体,从而丧失Tpo依赖性。在患者中也发现了其他'非-典型的'MPL第10号外显子突变,单独存在或与典型突变合并存在,但在大部分病例中,这些非典型突变的功能后果和与疾病的相关性仍不明确。

近日研究人员通过深度突变检测(DMS)方法对在人TpoR TMD上的所有可能的单核苷酸替换进行评估,评估其在Ba/F3细胞中实现细胞因子非依赖性生长的能力。研究人员明确了所有目前发现的驱动突变和7个新发突变均可导致TpoR本构性激活,另外还有一大批第二位点突变可增强S505N的驱动激活。而且,研究人员在MPN患者相关的已发表的和既往未发表的MPL第10号外显子测序数据中也发现了这两种类型的例子,至少部分(如果不是全部的话)证明了本研究所报道的新发突变可能是骨髓增生性疾病的驱动或修饰因素。



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