美国首款新冠疫苗临床试验揭盲，将开启终极3万人大规模III期试验

原创 Davin，Jessica 梅斯医学

导语：人类希望来临？

JAKUB PORZYCKI/NURPHOTO VIA AP

当地时间7月14日，《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)在线发表题为“An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 — Preliminary Report”（针对SARS-CoV-2的mRNA疫苗—初步报告）的研究文章称，Moderna研发的新冠疫苗mRNA-1273在一项正在进行的“一期”早期研究中表明它对患者造成的副作用很小，被认为是安全的，并且全部45名18至55岁的成年健康志愿者体内都出现免疫反应，超过已经康复的新冠患者体内的平均抗体水平。这意味着Moderna与美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所（NIAID）合作研发的新冠疫苗（mRNA-1273）可有效预防新冠病毒感染。

该研究招募了45名18至55岁的健康志愿者，分为3组，每组15人。他们接受两次疫苗接种，间隔28天，接种剂量为25μg、100μg或250μg的mRNA-1273。试验参与者的男女比例大致各占一半。

试验参与者信息，Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al. An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 - Preliminary Report [published online ahead of print, 2020 Jul 14]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2022483. doi:10.1056/NEJMoa2022483

接种疫苗后，总体上未发现严重的副作用。但超过一半的参与者出现了轻度或中度症状，如疲劳、肌肉酸痛或注射部位疼痛。全身性不良事件在第二次接种后更为常见，尤其是最高剂量的疫苗，250μg剂量组有3名参与者（21%）出现了一个或多个严重不良事件。

接种疫苗后产生的局部和全身系统反应如下图所示，在首次接种后，25μg组有5名参与者(33%)、100μg组有10名参与者(67%)、250μg组有8名参与者(53%)出现了不良的系统反应，严重程度均为轻度或中度。第二次接种后，出现不良的系统反应更常见。在25μg组中，13名参与者中有7人（54%）发生不良的系统反应；100μg组中，15人全部出现不良系统反应；250μg组中，14人全部出现不良系统反应，其中3名参与者（21%）发生了一个或多个严重的系统反应。在250μg组中，有一个参与者的最高体温达到39.6℃，被评为严重反应。

注射疫苗后的全身系统和局部反应， doi:10.1056/NEJMoa2022483

45名参与者在2020年3月16日至4月14日期间接受了第一次接种，第一次接种后，S-2P的结合抗体IgG几何平均滴度(GMTs)迅速增加。随着剂量的增加，抗体反应也越来越高。接着研究人员用两种不同的中和实验评估参与者的血清中和活性，分别是新冠病毒蚀斑减少中和试验（PRNT）和假病毒中和试验（PsVNA）。

接种疫苗前，没有受试者检测到PRNT或PsVNA反应。第一次接种后，不到一半的参与者检测到PsVNA反应，并且出现了剂量效应。然而，在第二次接种后，在所有参与者的血清样本中都确定了PsVNA反应。最低的反应是25μg剂量组，接种疫苗后第43天的几何平均ID50为112.3；100μg和250μg组的较高反应幅度相似（第43天的几何平均ID50，分别为343.8和332.2）。这些反应与康复者血清标本的数值分布的上半部分的数值相似。

SARS-CoV-2抗体和中和反应， doi:10.1056/NEJMoa2022483

接种疫苗之前，在PRNT测定中，所有参与者在最高血清浓度测试（1:8稀释）时都没有检测到80%的活病毒中和。但是在接种疫苗后的第43天，在所有参与者中都检测到了能够将SARS-CoV-2感染性降低80%或更多的野生型病毒中和活性（PRNT80）。25μg组的几何平均PRNT80反应为339.7，100μg组为654.3。中和PRNT80的平均反应一般都达到或高于本检测中对照组康复期血清标本的数值。

由此文章结论认为，mRNA-1273疫苗具有免疫原性，诱导了抗SARS-CoV-2免疫反应，并且没有发现试验限制性安全问题。在第一次接种后，以时间和剂量依赖性的方式诱导所有参与者产生强大的结合抗体反应。在剂量依赖的情况下，也引起了高中和抗体反应。结合抗体的血清转换速度很快，在第一次接种后的2周内发生，但伪病毒中和活性在第二次接种前很低，这支持了两剂疫苗接种计划的必要性。

发表在《新英格兰医学杂志》这项研究表明针对mRNA-1273疫苗值得进一步开发。这也与Moderna在5月份发布的八名患者初步结果相一致。Moderna的mRNA-1273是美国研发进展最快的疫苗之一，这一结果发布后，Moderna股价周二盘后跳涨超15%。

The Covid-19 Vaccine-Development Multiverse，July 14, 2020，DOI: 10.1056/NEJMe2025111

《新英格兰医学》伴随刊发的评论指出该疫苗的研发进程相比传统疫苗研发所需的3至9年时间进入三期时间仅6个月是非常惊人的。这主要得益于刺突蛋白在冠状病毒发病机理的认识以及核酸疫苗技术平台的发展。

传统疫苗研发的路径，The Covid-19 Vaccine-Development Multiverse，July 14, 2020，DOI: 10.1056/NEJMe2025111

评论同时也警告称，虽然该疫苗的初步报告的安全性和免疫原性数据很有希望，但我们仍然必须牢记疫苗开发的复杂性以及在广泛使用新冠疫苗之前仍需做的工作，指出疫苗mRNA-1273仍然存在不确定性，有许多3期研究由于未能平衡安全性的剂量和功效而失败告终，该mRNA的给药方案疫苗仍在研究中。采用剂量250μg相比100μg并未表现出明显较高抗体效价，但呈现出愈加严重的全身不良事件。还需要考虑对于新冠高危人群老年人而言是否需要与流感疫苗一样加大使用剂量的问题，需要注意的是一期研究并未阐明对疫苗抗体效价保护作用周期等问题，以及用于测量抗体的测定方法的有效性也需要明晰。

关于疫苗保护持续性问题，据美国CNBC援引Moderna报道称，对免疫反应的持久性的评估正在进行中，第二次接种疫苗后将对参与者进行一年的跟踪调查。

关于mRNA-1273，来源：Moderna

mRNA-1273是一种针对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的信使核糖核酸（mRNA）疫苗候选物，可针对病毒的刺突蛋白（spike protein）发挥作用。刺突蛋白具有受体结合活性和膜融合活性是病毒感染宿主细胞的关键所在，SARS-CoV-2通过其穗蛋白与受体ACE2相互作用，在TMPRSS2的存在下进入宿主细胞。使其成为新冠肺炎疫苗和抗病毒药物开发的主要靶标，也是过去SARS、MERS等冠状病毒疫苗时的靶点。新冠病毒入侵细胞的分子机制示意见下图。

新冠病毒入侵细胞的分子机制，Gupta, A., Madhavan, M.V., Sehgal, K. et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3

3月16日，也就是中国新冠病毒基因序列公布66天后，Moderna率先开始对新冠疫苗进行人体实验，五月份Moderna发布未同行审议数据，美国国家过敏与传染病研究所所长福西(Anthony Fauci)多次提及该疫苗，在接受美国《国家地理》采访时称这一结果是个“好消息，”并指出该研究没有发现严重不良反应，而且疫苗产生了“相当高”水平的杀灭或中和病毒的抗体。本周一，福西称他所领导的“谨慎乐观”科学家团队在今年年底或2021年初至少有一种安全有效的疫苗出现。

Moderna将于7月27日开启临床三期试验，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04470427?term=moderna+COVID-19&draw=2&rank=1

7月14日，ClinicalTrials.gov刊登的公告称，Moderna研发的mRNA-1273三期临床试验预计将于7月27日开启（ NCT04470427）。该期试验将在87个地点招募30000名高感染风险成年人，参加者将分别注射疫苗与安慰剂，参加者将在第1天和第29天接受肌肉注射法(intramuscular injection; IM) 注射100微克（ug）mRNA-1273或安慰剂。以评估两次注射mRNA-1273疫苗是否会让人们免于感染新冠肺炎。

此前Moderna新闻稿称Moderna与Lonza签订了一项长达10年的战略合作协议，以实现大规模生产mRNA-1273以及Moderna其他未来的产品，由于III期临床试验剂量已选择100μg作为试验剂量，因此Moderna有望从明年开始每年提供约5亿到10亿剂疫苗。

据世卫组织7月14日官网统计称，目前全球有23种候选疫苗进入临床试验中，其中我国进入临床研究的疫苗就有6种，由国药集团中国生物新冠灭活疫苗国际临床（Ⅲ期）已正式在阿联酋启动。此外，全球还有140种候选疫苗正在临床前试验。

来源：梅斯医学综合报道

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