JAMA Network Open：抗生素暴露对艰难梭菌感染的影响因携带状态而异

艰难梭菌是医疗相关感染的主要病原体之一，其引发的艰难梭菌感染（CDI）会导致患者出现显著的发病率和死亡率，同时给医疗机构带来沉重的治疗及感染控制成本。尽管现有多种预防策略，CDI的发病率仍居高不下，亟需深入探索其风险因素与针对性干预措施。抗生素暴露是CDI公认的风险因素，广谱抗生素（如氟喹诺酮类、克林霉素、广谱头孢菌素等）可通过破坏肠道菌群平衡，为艰难梭菌的定植和增殖创造有利条件。此外，抗生素暴露的持续时间和强度也会影响CDI风险，长期或多疗程使用被认为具有更高危险性。

无症状艰难梭菌携带者（即检测阳性但无临床症状者）是医疗环境中的特殊群体，其不仅是潜在的传播源，而且进展为临床CDI的风险也显著升高。然而，抗生素使用类型、治疗时长与这一高风险群体CDI发生的具体关联尚未明确，成为当前研究的关键知识缺口。

本研究为回顾性队列研究，于2017年6月18日至2023年6月21日在以色列拉马特甘的Sheba医疗中心开展。研究遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南，经机构审查委员会批准，因属于医院感染预防与质量改进项目而豁免知情同意。研究对象为该院内科收治的高风险成年患者（年龄＞18岁），高风险定义为近6个月内有住院史、从其他医院或长期护理机构转入等。排除标准包括入院时或48小时内存在活动性CDI（视为与本次住院暴露无关）、转入ICU前已发生CDI的患者。若患者在研究期间多次入院，每次住院均纳入分析，随访时间为住院第3天至死亡、出院、住院第21天、转入ICU或CDI发生（以先发生者为准）。

本研究的数据来源于电子健康记录（EHR），涵盖了包括人口学特征、临床数据以及实验室结果在内的多种信息。为了确保数据的准确性，由专业数据分析师进行变量提取，并由临床医生随机验证5%的样本。主要暴露因素定义为住院期间的抗生素暴露，采用时变变量模型来处理：患者在未暴露于抗生素前贡献未暴露人时，一旦开始暴露则归入相应的抗生素组。抗生素暴露通过“暴露天数”进行量化（单日任何剂量均计为1天），同时根据类别（如青霉素类、头孢菌素类、阿莫西林-克拉维酸、哌拉西林-他唑巴坦等）和使用的抗生素种类数量进行分析。

主要结局定义为艰难梭菌感染（CDI），其诊断标准为出现不成形粪便且聚合酶链反应（PCR）检测到艰难梭菌毒素B基因（tcdB）或二元毒素基因（cdt）阳性，同时谷氨酸脱氢酶或艰难梭菌毒素酶免疫测定（EIA）阳性，并符合美国疾控中心（CDC）的标准（24小时内≥3次不成形粪便，无泻药使用史）。协变量包括年龄、性别、Charlson合并症指数、功能状态、免疫抑制状态、质子泵抑制剂使用情况及入院时艰难梭菌筛查结果。采用多变量Cox比例风险模型来分析风险比（HR），并对个体数据进行聚类以校正重复住院的影响。此外，还使用限制性立方样条模型探索抗生素暴露时长与CDI风险之间的非线性关系。为了验证结果的稳健性，进行了敏感性分析，采用了更严格的CDI定义（仅毒素EIA阳性），并只纳入了首次住院的数据。这些方法共同保证了研究结果的可靠性和有效性。

研究结果

研究共纳入23001名患者的33756次住院，中位年龄78岁（IQR68-87岁），男性占52.8%。其中1624次住院（4.8%）入院筛查艰难梭菌阳性（携带者），32132次住院（95.2%）筛查阴性（非携带者）。携带者更可能存在非独立功能状态（74.6%vs57.8%）。携带者中67人（4.1%）发生CDI，非携带者中47人（0.1%）发生CDI。尽管携带者的CDI检测频率更高（15.5%vs6.4%），但其检测阳性率显著高于非携带者（26.7%vs2.3%）。

图：抗生素治疗天数与CDI关联的灵活建模

风险因素分析显示，入院时艰难梭菌筛查阳性是艰难梭菌感染（CDI）的重要预测因子，与CDI高风险显著相关（HR = 27.5，95% CI: 18.7–40.3）。抗生素暴露显著增加CDI风险（HR = 1.98，95% CI: 1.24–3.16），且风险呈剂量依赖性上升：每增加1天抗生素暴露，CDI风险升高8%（HR = 1.08）；每增加1类抗生素，风险上升21%（HR = 1.21）。不同抗生素对CDI风险的影响存在差异，其中哌拉西林-他唑巴坦的风险最高（HR = 2.18，95% CI: 1.41–3.36），阿莫西林-克拉维酸亦显著相关（HR = 1.72，95% CI: 1.12–2.64）。值得注意的是，在无症状艰难梭菌携带者中，抗生素暴露并未显著增加CDI风险（HR = 1.07，95% CI: 0.73–1.58），提示携带状态本身是关键风险因素，而抗生素暴露在该亚群中的促发作用相对有限。

总之，本研究证实，艰难梭菌无症状携带者的医院获得性CDI基线风险显著高于非携带者。抗生素暴露会增加非携带者的CDI风险，其中哌拉西林-他唑巴坦等β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的影响最显著，但抗生素暴露对携带者的额外风险无统计学意义。因此，抗生素管理策略对降低非携带者CDI风险具有重要意义，但携带者需额外干预措施（如益生菌、单克隆抗体或生物疗法）以应对其高基线风险。未来研究应探索抗生素暴露时间线（如住院前暴露）及非抗生素相关干预措施在CDI预防中的作用。

原始出处

Gilboa M, Regev-Yochay G, Meltzer E, et al. Antibiotic Use and the Risk of Hospital-Onset Clostridioides Difficile Infection. JAMA Network Open. 2025;8(8):e2525252. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.25252.