Circulation 北京大学徐明、王文恭/阜外医院宋江平教授团队揭示GRSF1通过维持支链氨基酸稳态防治心力衰竭的作用机制

心力衰竭作为多种心血管疾病的终末期阶段，是全球范围内导致住院和死亡的主要原因之一，其病因复杂，代谢紊乱在疾病发生发展中扮演关键角色。支链氨基酸(BCAA，包括异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸)的稳态失衡与心力衰竭密切相关，BCAA需经线粒体支链氨基转氨酶催化发生可逆转氨基作用生成支链α-酮酸(BCKA)，再由支链α-酮酸脱氢酶(BCKDH)复合体降解，该复合体是BCAA代谢的限速酶，维持其活性和表达对心力衰竭中BCAA代谢稳态的恢复至关重要。然而，心力衰竭中BCAA代谢下调的具体机制尚不明确。

RNA结合蛋白(RBP)通过序列和结构特异性结合mRNA，调控RNA的加工、储存等过程，在心血管疾病中发挥重要作用。GRSF1 (富含鸟嘌呤的RNA序列结合因子1)作为一种RBP，含有3个准RNA识别基序(qRRM)，偏好结合靶mRNA中的富G序列，已被证实参与线粒体相关RNA加工、稳态维持等过程，但目前关于其在心脏BCAA代谢调控及心力衰竭中的作用尚未明确。

2026年1月5日，北京大学第三医院心内科徐明教授、基础医学院王文恭教授和中国医学科学院阜外医院宋江平教授团队在心血管领域顶级期刊Circulation上发表了题为“GRSF1 Protects Against Heart Failure by Maintaining BCAA Homeostasis”的研究论文。该研究发现GRSF1通过转录后调控机制维持心肌BCAA分解代谢，从而改善心脏重塑。 

研究团队发现，GRSF1在心力衰竭病人和动物模型心肌中表达下调。心肌细胞特异性GRSF1敲除(GRSF1^△CM)小鼠出现进行性心脏功能障碍，表现为左心室射血分数和短轴缩短率降低、舒张末期内径增大，同时伴随心脏重量/胫骨长度比值升高、心肌肥大、纤维化加重，最终发展为扩张型心肌病和心力衰竭。相反，心肌细胞特异性过表达GRSF1后，可显著缓解TAC诱导的心力衰竭。  

代谢组学分析显示，GRSF1^△CM小鼠心肌组织中BCAA和BCKA积累，而柠檬酸循环中间产物减少，且这种代谢异常在心脏功能显著障碍出现前已发生。同时，GRSF1^△CM小鼠心肌细胞中蛋白质合成增强；线粒体形态异常，基础呼吸和最大呼吸能力显著下降，活性氧水平升高，膜电位降低。 

机制研究发现，GRSF1通过其qRRM2结构域，直接结合BCKDHB (BCKDH复合体E1亚基β) mRNA编码区的富G序列，在转录后水平增强BCKDHB mRNA的稳定性，进而促进其蛋白表达。心肌细胞特异性BCKDHB敲除小鼠会逐渐出现心脏功能下降，且BCKDHB敲除可部分阻断GRSF1过表达对TAC诱导心力衰竭的保护作用；反之，恢复BCKDHB表达可缓解GRSF1敲除小鼠的心脏表型。

综上，本研究明确GRSF1作为细胞内在的代谢检查点，通过转录后调控BCKDHB mRNA稳定性，维持心脏BCAA代谢稳态和线粒体功能，揭示了心力衰竭中BCAA代谢下调的新机制，明确了“GRSF1-BCKDHB-BCAA代谢轴”在心力衰竭发生发展中的核心地位。研究证实GRSF1可作为心力衰竭治疗的潜在靶点，为心力衰竭的治疗提供了新的干预方向。 

北京大学第三医院心内科徐明教授、基础医学院王文恭教授和中国医学科学院阜外医院宋江平教授为本文的共同通讯作者，北京大学第三医院心内科王虎为本文的第一作者。该研究工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的支持。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074700