影响毛发生长的细胞及分子信号通路研究进展

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脱发是一种常见的皮肤疾病，其病因包括衰老、营养缺乏、荷尔蒙失衡、疾病和压力等。毛发生长会经历生长期、退行期和休止期。毛囊是一个形态和结构较为复杂的微型器官，主要分为毛干(hair shaft，HS))和毛根(hair root，HR)两部分。真皮乳头细胞(dermal papilla cells，DPC)位于毛囊的基底部，是毛发生长的营养来源，对维持毛囊形态非常重要。毛囊干细胞(hair follicle stem cells，HFSCs)的调控受到皮内脂肪组织、脉管系统、身体激素水平、免疫功能和神经活动的影响。近年来，以生物信息学“药物分子-疾病靶点-细胞、分子通路”为模式的研究越来越多，提升了现代医学对于疾病的诊断和治疗效率。

一 角质形成细胞

角质形成细胞(keratinocyte，KC)位于毛囊的表层，KC的增殖与激活，能够促进毛发的生长。间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs )具有强大的分泌能力和多向分化潜能，有研究表明，MSCs来源的外泌体可通过加速人毛囊KC增殖和迁移促进斑秃毛发再生。另有研究表明，嗅觉受体(olfactory receptor，OR)在人类毛囊中表达，其中包含OR2AT4，通过合成檀香气味剂的选择性激活能够促进体外KC的迁移和增殖从而激发毛发的生长。

1.相关信号通路影响毛发生长：

miR-214通过β连环蛋白(β-catenin，Wnt信号通路的一个关键组成部分)调节皮肤形态发生和毛囊生长循环。miR-24会抑制毛发KC调节因子Tcf3的表达，进而改变毛囊结构，导致毛发变得稀疏。此外Hedgehog(Hh)信号通路上调能够引起毛囊在形态学的改变 和上皮间充质转化相关基因表达的增加，降低KC的活力，加速毛发的脱落。

2.KC激活促进毛发生长： 

Ogawa等通过鱼藤素处理小鼠皮肤和角质细胞，会提高角质细胞端粒酶逆转录酶(keratinocyte telomerase reverse transcriptase，KTERT)水平并诱导KC分泌外泌体，通过激活β-catenin和HFSCs，诱导毛发生长。外源谷氨酸能增强KC的增殖能力，促进毛发再生。尿激酶浆原激活剂(urokinase plasminogen activator，UPA)是一种丝氨酸蛋白酶，能增强KC的增殖能力，诱导毛发生长。此外，北美洲香蒲提取的多糖， 能够促进KC分化和角蛋白表达显著升高，进一步推动毛发生长。

二 毛囊外根鞘细胞

毛囊外根鞘(outer root sheath，ORS)细胞的增殖对毛发生长具有关键作用。通过移植外根鞘组织，不仅能够增强KC的增殖能力，还可刺激脱毛区域血管的生成，为毛发生长创造有利条件。ORS细胞对毛囊的影响往往不是单一的作用，有研究表明， DPC通过旁分泌因子影响ORS基因的表达，恢复了ORS细胞对毛囊生长的活性，揭示了DPC与ORS细胞对毛发生长的关系。有研究表明，一种新的PYGL抑制剂—羟三甲基吡啶甲基吲哚甲酰胺(hydroxy trimethyl pyridinyl methyl indole formamide， HTPI)，可抑制糖原降解并诱导ORS细胞在葡萄糖饥饿条件下的存活，从而促进了毛发的生长。

1.信号通路影响毛发生长：

Zhou等发现，核心蛋白聚糖过表达能上调Wnt10b、β-catenin、淋巴样增强因子结合蛋白1(LEF1)蛋白水平，进而激活ORS细胞的增殖和迁移，维持小鼠毛发的生长期。此外，ORS还可通过Notch信号通路调控毛发生长。Notch-1在ORS的上基底细胞中表达，在成熟的毛囊中，Jagged-1和Jagged-2在ORS中以互补的模式表达，促进毛囊细胞分化为毛干皮质和KC，参与毛发生长。

2.ORS细胞的激活促进毛发生长： 

有研究表明，GPR40激动剂可激活ORS细胞中的MAPK和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)通路，而抑制MAPK通路会减弱ANGPTL4(与血管生成相关)的表达。最后，GPR40激动剂可通过ORS细胞中的自分泌作用促进毛发生长，通过p38和PPARγ途径上调ANGPTL4，并通过旁分泌作用诱导血管生成。前列腺素(prostaglandin，PG)E2受体亚型和环氧化酶( cyclooxygenase，COX)应用在小鼠背部脱毛区域，能够诱导DPC和ORS的活性。ORS的间充质干细胞(MSCORS)是一种具有良好血管生成潜能的有力工具，可以促进毛囊周围血管的生成和毛发生长。

三 成纤维细胞

近年来成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGFs)在调节毛发周期中越来越受到人们的关注。FGF12主要在ORS中表达，在毛囊生长期高表达。FGF18在雄激素期过度表达，主要通过维持雄激素水平和抑制毛囊凋亡来调节毛囊周期，FGF5是一种毛发周期调节因子，在毛发从生长期向休止期过渡时具有调节作用，FGF5的功能是抑制毛发生长，并诱导快速进入退化期。FGF5s(一种FGF5突变体)能够抑制FGF5诱导的ORS和DPC的基因表达，表明FGF5s蛋白的突变形式可以作为潜在的促发剂。

Lin等使用成纤维细胞生长因子药物诱导休止期小鼠毛发进入生长期来促进毛发生长。此外有研究发现，咖啡浆果提取物(coffee berry extract，CBE)在成纤维细胞中能够刺激毛发有关的基因表达，特别是胰岛素样生长因子I(insulin-like growth factor I，IGF-I) 、角质形成细胞生长因子(kerati-nocyte growth factor，KGF)和血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。Ｒajendran等发现了一类特定的胞外囊泡(extra-cellular vesicles，EVs)，即成纤维细胞来源的EVs(human fibroblast-derived extracellular vesicles，hFB-EVs)对DPC和ORS细胞的影响，发现hFB-EVs促进了人毛囊中ORS细胞的迁移、增殖、分化和毛干的伸长，揭示了hFB-Evs促进毛发生长可能的新机制。

四 毛囊乳头细胞

在雄激素性秃发(androgenetic alopecia，AGA)中，HFSCs的分化受到DPC分泌因子的调控，过高的雄激素水平会下调DPC中骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMD)2和BMP4的表达，促进DPC产生转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)，从而导致毛发周期从生长期进入退行期。DPC是来源于毛囊内毛乳头的一种特殊的间充质干细胞，被认为是毛囊再生功能的关键细胞，既是毛发生长的启动者，也是毛发生长的调节者。肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)是一种由DPC分泌的旁分泌因子，作用于邻近的滤泡上皮细胞，促进毛囊生长。有研究表明，DPC可通过其独特的旁分泌特性来调节毛囊的生长，其中DPC来源的囊泡miR-140-5p就可以促进毛发生长。

1.相关信号通路影响毛发生长： 

DPC被认为是皮肤毛发生长的关键细胞。DPC位于毛囊底部，能够为毛囊提供调节因子和营养物质，维持毛发周期的进程，促进上皮基质细胞的增殖和分化以及毛囊形成。在DPC中通过上皮-间质的相互作用激活Wnt/β-catenin信号，对于生长期的维持是不可或缺的，DPC中的β-catenin信号控制其他信号通路，包括FGF7和FGF10，这些信号通路调节促进了毛发生长。

2.激活DPC促进毛发生长： 

现代治疗药物中，米诺地尔是一种众所周知的毛发生长促进物，可增加DPC中VEGF的产生。白桑皮根提取物显著上调了DPC 中毛发生长相关基因的表达，能促进DPC增殖和产生VEGF。红参提取物(red ginseng extract，RGE)可提高人DPC的存活率并抑制细胞凋亡，促进了静止期到生长期的转换，延长了毛囊的生长期，并增加了毛囊的大小和皮肤厚度，显著上调了与促进毛发生长相关的β-catenin、磷酸化糖原合成酶激酶3β、细胞周期蛋白D1(cyclin D1)等蛋白的表达。何首乌提取物(extract of polygonum multiflorum，PM)可以通过激活DPC增殖来延长毛囊的生长期，从而维持了毛发生长。

五 毛囊干细胞

HFSCs在控制头发生长周期方面发挥着关键作用。Yang等发现，REGγ缺失导致HFSCs数量和增殖能力明显下降，延缓了小鼠毛发再生。Li等发现，小鼠HFSCs中Sirt7的缺失阻碍了毛囊从静止期到生长期的转变。Foxi3(一种在多种无毛犬种中发生突变的Forkhead家族转录因子)的突变，损害了HFSCs的特性。Foxi3 的丢失会阻碍毛囊向下生长和毛发周期的进展。Foxi3突变表型是由多个干细胞标志性基因同时下调引起的。Foxi3的缺失导致脱毛后的小鼠毛发再生不良，这是由HFSCs受损导致干细胞逐渐耗竭引起的。母源性SMAD同源蛋白2(SMAD2)在HFSCs分化过程中过度表达，促进HFSCs分化和凋亡，同时抑制毛囊增殖，因此修复SMAD2能够促进HFSCs分化。BMP信号靶基因Wnt7a在体内具有维持HFSCs稳态调节的功能，促进毛发生长的Zeste因子2(enhancer of zeste homolog 2，EZH2) ，通过下调miR-22提高了STK40的表达，从而加速了HFSCs分化和毛发生长。

1.信号通路影响毛发生长： 

毛囊再生的过程中，Wnt通过信号传导激活HFSCs，完成毛囊的再生，HFSCs作为多能细胞，可不断地促进毛囊产生，其内部因素是HFSCs中两条信号通路之间的平衡—Wnt信号通路的激活和BMP信号通路的抑制。HFSCs通过刺激TMEFF1(一种跨膜蛋白)，抑制BMP通路，从而促使毛囊的新生。卷曲相关蛋白-1(secreted frizzled-related protein 1，Sfrp1)激活Wnt信号通路，维持干细胞中BMP-AKT-GSK3β信号通路，促进HFSCs增殖。

2.激活HFSCs促进毛发再生： 

有研究发现，Notch信号阻断剂24-二氨基-5-苯基噻唑(DAPT)处理人毛囊，能够调控HFSCs增殖和分化。毛发来源的角蛋白制成微针贴片，可以持续递送HFSCs激活剂，促进毛发生长。胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)是在毛发生长期产生的，皮内注射TSLP，激活HFSCs，可以促进毛发生长。通过使用胆固醇-3-酮能够诱导HFSCs中β-catenin、LEF1、c-Myc和cyclinD1上调，GSK-3β和Tcf3下调，从而诱导HFSCs增殖。姜科草本植物中提取的化合物高山素，具有通过Wnt信号激活HFSCs促进毛发再生的作用。

六 脂肪组织

皮下脂肪细胞能够连接真皮和相邻的毛囊，真皮宏观环境与毛囊再生过程中的表皮稳态有关。脂肪组织包括成熟的脂肪细胞和脂肪细胞前体细胞。 脂肪细胞前体细胞也被称为前脂肪细胞(adipose-derived stem cell，ASC)，ASC的数量随毛发周期而变化，细胞数量在HFSCs生长期间达到峰值，而在退行期则减少。真皮白色脂肪组织是皮肤中一个高度动态的组织，其厚度在毛发周期中也会发生变化。真皮白色脂肪组织从休止期到生长期会变厚，然后从生长期到休止期过渡时厚度会下降。脂肪衍生基质细胞(adipose-derived stem cells，ADSC)分泌生长因子，如KGF、VEGF、血小板衍生的生长因子(PDGF)和HGF，能促进毛发的再生。未成熟的脂肪细胞系细胞被认为是一种潜在的 头发生长刺激物。Jung等通过维生素D3激活ASC，明显促进了小鼠毛发的再生能力，并增加了皮肤中VEGF水平。瘦素是一种主要的脂肪因子，Yang等研究了其在毛发周期进展过程中来自真皮白色脂肪组织的表达水平，瘦素在毛发早期生长期最低，在晚期生长期上调，在休止期最高，表明皮肤白色脂肪组织的瘦素可能调节毛发生长。

七 免疫细胞

先天性免疫细胞如肥大细胞、γδT细胞、NK细胞和巨噬细胞(macrophages，MACs)在生理和病理条件下控制毛发生长的作用最近被发现。有研究表明，在小鼠毛囊的形态发生和循环过程中，首次观察到MACs数量和定位的波动，这些免疫细胞和上皮 干细胞之间的Wnt信号驱动，促进了生长期的诱导。巨噬细胞外泌体(macrophage extracellular vesicles，MAC-EMs)能够促进毛发生长，其可在体外激活DPC。将MAC-EMs皮内注射到小鼠皮肤中，发现MAC-EMs诱导了小鼠的毛发再生。MAC-EMs处理的DPC VEGF和KGF表达增加，表明MAC-EMs治疗可以作为一种有前途的新的生长期诱导剂在临床上用于治疗脱发。

1.化学信号及酶作用： 

巨噬细胞还表现出其他功能，包括对皮肤损伤和化学信号的感应，皮肤损伤促进毛囊过早进入生长期。当皮肤受伤时，巨噬细胞被招募并通过凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal-regulating Kinase 1，ASK1)被激活，被激活的巨噬细胞释放的TNF-α可通过诱导AKT依赖的β-catenin的积累来激活 HFSCs。

2.通过调节性T细胞和肥大细胞影响毛发生长： 

有研究表明，调节性T细胞(Treg细胞)是HFSCs生态位的一个关键组成部分。“生态位”是指干细胞居住的微环境，这种环境不仅发出信号以维持干细胞的平衡，而且还发挥着诱导细胞凋亡、分化等作用，在毛囊中，破坏Treg细胞中的糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)会阻止毛发再生，GR在Treg细胞中激活HFSCs中的Smad2/3并促进HFSCs的增殖，Treg细胞在脱毛后被募集到毛囊，通过Jagged-1-Notch信号传导刺激HFSCs的增殖和分化。肥大细胞产生的P物质可以通过上调KC上的神经生长因子(nerve growth factor，NGF)及其受体p75NTR来促进毛囊生长。

八 神经系统

研究表明，来自神经元的音猬因子(sonic hedgehog，Shh)信号能够激活邻近细胞中的Gli1，Gli1在毛囊中能促进毛囊周期性地再生，诱导HFSCs分化成为表皮干细胞，胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)和神经营养素(neurotrophin，NTN)及其受体GDNF家族受体α-1(glial cell line-derived neurotrophic factor family receptor alpha 1，GFＲα-1)和GDNF家族受体α-2(GFRα-2)，在毛发生长中可以诱导毛囊从休止期到生长期。光照通过M1型固有光敏视网膜神经节细胞通过黑色素传递给卷吸视交叉上核，交感神经被激活，Shh信号通路激活HFSCs，毛发再生明显。交感神经通过去甲肾上腺素调节HFSCs，而立毛肌维持对HFSCs的交感神经支配，进而控制成人的毛囊再生。

九 总结与展望

哺乳动物的毛发周期是一个复杂的过程，从生长到脱落，经历了生长期、退行期和休止期的不同阶段。毛囊KC、ORS细胞的增殖分化能够促进毛发生长，毛囊每个阶段的延续和过渡都是由DPC和相邻上皮、基质和ORS之间相互联系的结果，各种细胞因子和生长因子也参与了毛发生长周期的调节。

由于毛发周期性生长与毛囊中的许多细胞有着非常密切的联系，研究毛发在生理和病理状态下如何受到细胞以及毛囊生态位信号的调节，成为了治疗脱发和促进毛发再生的热点话题。目前常用于雄激素性脱发的药物和疗法包括: 米诺地尔、非那雄胺、微针、富血小板血浆法、低水平激光疗法、点阵激光和植发等，也有一些生长因子激活剂、蛋白酶激活剂、富血小板血浆法等新型治疗方式，其机制都是通过刺激HFSCs或DPC直接或间接分泌释放生长因子来促进毛发生长。

参考文献：

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3.刘俊阳，穆卿，宫文典等．miＲNA与毛囊相关信号通 路关系研究进展[J].黑龙江畜牧兽医，2023(2) : 26-30．

4.其他文献略。