四川大学钱志勇教授Biomaterials：双重打击三阴性乳腺癌，抑制复发与转移

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背景挑战

三阴性乳腺癌（TNBC）是所有乳腺癌亚型中预后最差、最具侵袭性的一种。它不表达雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2，因此对内分泌治疗和靶向HER2的疗法均不敏感。长期以来，细胞毒性化疗是标准治疗方案，但其疗效有限且毒性显著，患者常面临 “无药可用” 的困境。肿瘤免疫学的进展揭示，TNBC具有独特的免疫原性特征，其肿瘤微环境中常伴有大量肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1蛋白的高表达。这使其理论上对免疫检查点抑制剂治疗敏感。

然而，针对PD-1/PD-L1的免疫单药疗法，在晚期TNBC临床试验中的客观缓解率不足25%。不同临床试验结果不一，凸显了当前免疫治疗策略的根本局限性。这种疗效瓶颈主要源于两个核心障碍：一是药物难以高效、精准地递送至肿瘤部位；二是肿瘤微环境的高度免疫抑制状态。

研究思路与设计

为了攻克这些难题，四川大学钱志勇教授研究团队构思了一种“一石二鸟”的联合策略。他们决定同时攻击肿瘤赖以生存和逃避免疫的两大支柱：旺盛的糖酵解代谢和PD-L1介导的免疫抑制。研究团队的核心思路是构建一种仿生纳米递送系统，将两种治疗武器合二为一。

这个系统的“导弹头”是一层经过基因工程改造的细胞膜囊泡。研究人员在其表面镶嵌了一种 “超强结合力”的PD-1蛋白变体。它能像“精确制导”一样，主动寻找并牢牢结合肿瘤细胞表面的PD-L1。纳米系统的“战斗部”是一个聚合物内核，内部装载着一种名为3-溴丙酮酸（3BP）的小分子药物。3BP是己糖激酶II（HK2）的高效抑制剂，而HK2是肿瘤细胞进行糖酵解、快速产生能量的最关键限速酶之一。3BP能像“断粮”一样，切断肿瘤细胞的能量供应，使其代谢崩溃。

整个纳米颗粒的构建采用了分步组装的工艺：先合成并表征装载3BP的核心聚合物纳米粒（3BP NPs），再制备展示高亲和力PD-1变体的细胞膜囊泡（hPV CVs）。最后通过膜包覆技术，将核心纳米粒包裹在细胞膜囊泡内，形成最终的仿生纳米平台——3BP@CP NPs。

关键技术与图示解析

整个研究的核心成果和技术亮点，可以通过其关键的设计原理图与数据结果来直观展示。下面的图示清晰地阐明了纳米平台如何通过“伪装”与“靶向”，实现对肿瘤的协同打击。

如图所示，研究团队开发的3BP@CP NPs工作流程如下：首先，利用细胞膜囊泡的“伪装”能力，延长纳米颗粒在体内的循环时间，并借助其表面高亲和力的PD-1变体，精准“归巢” 至表达PD-L1的肿瘤细胞。

之后，纳米颗粒通过内吞作用进入肿瘤细胞，释放核心药物3BP。3BP特异性抑制HK2酶活性，阻断糖酵解，切断肿瘤细胞的能量和物质供应。

这导致肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原，激活机体免疫系统。与此同时，PD-1变体阻断了PD-L1的“刹车”信号，解除了对免疫T细胞的抑制。纳米平台最终实现了代谢抑制与免疫激活的协同，重塑了肿瘤微环境，从内部瓦解肿瘤的防御体系。

数据与疗效

为了验证纳米平台的实际效果，研究团队进行了一系列严格的体内外实验。表征数据显示，制备的3BP@CP NPs粒径均一、结构稳定，并且能持续缓慢地释放药物，满足治疗需求。

在细胞实验中，3BP@CP NPs展现出了强大的靶向能力。与未修饰的普通纳米颗粒相比，它能更高效地被TNBC细胞摄取。进入细胞后，3BP被有效释放，显著抑制了细胞内的乳酸和ATP（能量货币）生成，证明其成功扰乱了肿瘤的糖酵解代谢。

最关键的是在动物模型中的验证。研究人员建立了具有侵袭性的复发性转移性TNBC小鼠模型。实验结果显示，与生理盐水对照组、游离3BP组、或单独PD-1抑制组相比，3BP@CP NPs治疗组的小鼠肿瘤生长得到了最有效的抑制。

更重要的是，该疗法显著降低了肺部转移灶的数量和大小，并最终延长了荷瘤小鼠的总体生存期。这证明该策略不仅能控制局部原发肿瘤，更能产生强大的系统性抗肿瘤免疫，有效遏制致命性的远端转移。

研究意义与结论

这项研究的意义重大，它并非简单地将两种疗法相加，而是通过精巧的纳米工程设计，实现了代谢调节与免疫治疗在时空上的协同与增效。

钱志勇教授指出，这种协同效应体现在多个层面：代谢抑制剂3BP在耗尽肿瘤细胞能量的同时，其导致的免疫原性细胞死亡为免疫系统提供了新的攻击靶点；而强效的PD-L1阻断则解除了免疫细胞的束缚。

二者相辅相成，共同逆转了原本“冰冷”的免疫抑制性肿瘤微环境，将其转变为有利于抗肿瘤的“热”环境。

该研究为复发性转移性TNBC这一临床难题提供了一种极具前景的新型治疗范式。它所建立的“免疫检查点受体修饰的细胞膜囊泡联合代谢调节剂”平台具有高度的模块化特性。

这意味着，针对不同恶性肿瘤的特异性靶点和代谢弱点，可以对该平台进行灵活调整，因此具有广阔的临床转化前景。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961226000505