Blood:TLR9,慢性淋巴细胞白血病的新治疗靶点!

2021-06-10 MedSci原创 MedSci原创

双重靶向TLR9和Bruton酪氨酸激酶(BTK)具有很强的协同作用,TLR9,可作为慢性淋巴细胞白血病的新治疗靶点

中心点:

TLR9表达及其激动剂、血浆游离DNA均与CLL加速转移和不良预后相关。

双重靶向TLR9和BTK可协同抑制CLL细胞迁移,阻断p65 NF-κB和pSTAT3激活。

尽管 B 细胞受体靶向抑制剂彻底改变了慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的治疗方法,但CLL仍然无法治愈,提示还有其他信号分子参与了CLL的逃逸机制和耐药性。

Toll样受体9(TLR9)可被未甲基化的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸 DNA 激活,是一种很有前景的CLL治疗候选靶点。

血浆游离DNA与首次治疗前时间的相关性

Kennedy等人发现,与健康对照受试者相比,CLL患者的血浆中含有明显更多的未甲基化DNA(p<0.0001);还发现游离DNA水平与预后标志物 CD38、β2-微球蛋白和淋巴细胞倍增时间相关。此外,游离DNA升高还与首次治疗前的时间较短有关(风险比 4.0;p=0.003)。

研究人员还发现TLR9表达与CLL细胞体外迁移有关(p<0.001),细胞内体的TLR9与细胞表面的TLR9(sTLR9)的异常表达密切相关(r=0.9)。此外,淋巴结来源的CLL细胞的sTLR9表达增多(p=0.016)。对成对的高表达sTLR9(sTLRhi)和低表达sTLR9(sTLRlo)的CLL细胞进行RNA测序发现,在sTLRhi细胞中,参与TLR信号、黏连、运动和炎症的基因存在差异性转录。

在机制上,TLR9激动剂ODN2006可促进CLL细胞迁移(p<0.001),这一作用是通过p65 NF-κB和STAT3转录因子激活介导的。重要地是,自体血浆可诱导出相同的效果,这一作用可被TLR9拮抗剂逆转。

阻断TLR9可抑制CLL细胞迁移并与依鲁替尼具有协同作用

此外,在NOD/Shi-scid/IL-2Rγnull小鼠异种移植模型中,高TLR9表达可促进肿瘤移植和快速进展。最后,研究人员还证明了双重靶向TLR9和Bruton酪氨酸激酶(BTK)具有很强的协同作用,强调了TLR9信号在CLL中的不同作用,以及联合靶向TLR9和BTK的潜在治疗价值

原始出处:

Emma Kennedy, et al. TLR9 expression in chronic lymphocytic leukemia identifies a promigratory subpopulation and novel therapeutic target. Blood (2021) 137 (22): 3064–3078.

版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (3)
#插入话题
  1. 2021-08-18 147ec62cm09(暂无昵称)

    学习了

    0

  2. 2021-06-11 仁术2021

    不错,学习了

    0

  3. 2021-06-10 衣带渐宽

    学习

    0

相关资讯

Nat Commun:全基因组关联研究鉴定慢性淋巴细胞白血病的危险基因座

慢性淋巴细胞性白血病(CLL)是一种普遍的血液系统恶性肿瘤,英国每年约有3750例新确诊的病例。

Blood:慢性淋巴细胞白血病Richter转化的基因组和转录组学特征

慢性淋巴细胞白血病(CLL)向高级别B细胞淋巴瘤的转化被称为Richter综合征(RS),较为罕见,而且这类患者的预后较差。

Blood:Notch信号促进慢性淋巴细胞白血病发生发展

NOTCH1基因功能获得性突变在慢性B淋巴细胞白血病(B-ALL)中常见,与病程进展加速和对化疗抵抗相关。然而,迄今为止,NOTCH1中这种恶性肿瘤发生发展中的特殊性作用仍未完全明确。

NICE支持Calquence(acalabrutinib)治疗慢性淋巴细胞白血病

NICE已经发布了支持阿斯利康的Calquence(acalabrutinib)作为慢性淋巴细胞白血病(CLL)疗法的指南。

Blood:Bruton酪氨酸激酶抑制剂会不会影响疫苗接种的效果?

疫苗可有效预防感染;新冠疫苗的研制接二连三的传来好消息,当下,距离大规模接种新冠疫苗越来越近。然而,目前尚不清楚未治疗(TN)或接受Bruton酪氨酸激酶抑制剂(BTKis)治疗的慢性淋巴细胞白血病(

Blood:Umbralisib治疗对不能耐受BTK和PI3Kδ抑制剂的CLL安全有效

12月1日,血液肿瘤领域权威杂志Blood上发表了一篇研究文章,其主要研究对BTK或PI3Kδ抑制剂不耐受的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者使用Umbralisib的安全性和有效性。

打开APP