Front Immunol:强直性脊柱炎患者外周血单个核细胞的整合单细胞RNA-SEQ和ATAC-SEQ分析

2022-02-19 医路坦克 MedSci原创

强直性脊柱炎(AS)是一种免疫介导的脊柱关节病。该研究集中在T细胞如何参与AS的发病机制,这将丰富AS单细胞研究的数据,为理解AS的发病机制提供新的视角。

      强直性脊柱炎(AS)是一种免疫介导的脊柱关节病。AS难以治愈,需要终生治疗,并导致生活质量下降。遗传学已经取得了令人振奋的进展,发现了100多个影响疾病风险的基因变异(4-6个)。然而,这些遗传学研究成果仍难以应用于AS的靶向治疗。如何将遗传学转化为新的生物学和药物靶点的问题仍有待解决。解决这个问题的第一步是确定因果基因发挥功能的相关细胞类型。接下来,我们需要确定因果基因如何在细胞环境中发挥作用。

     单细胞高通量技术让科学研究在种群层面进入单细胞时代。单细胞RNA测序(scRNA-seq)使研究人员能够捕获每个细胞的转录状态,而在单细胞测序(scATAC-seq)中分析转座酶可及染色质(scATAC-seq)可以通过染色质开放程度来揭示生物过程。结合scRNA-seq和scATAC-seq,研究人员可以识别致病基因及其相关的细胞类型。更重要的是,单细胞技术将使我们能够更严格地研究疾病发病的细胞背景,并从功能上验证治疗目标。

    人类血液免疫系统在自身免疫性疾病的发展过程中起着至关重要的作用。外周血单核细胞(PBMC)由各种免疫细胞组成,参与各种免疫活动的进展和炎症反应的发生。AS是由遗传和环境因素引起的多基因遗传病。免疫细胞在发病机制中起着至关重要的作用。我们的研究结合scATAC-seq和scRNA-seq分析,提供了AS因果基因的高分辨率转录和染色质可及性图谱,生动地展示了AS因果基因参与AS的过程以及免疫细胞之间详细的功能相互作用。关于AS患者外周血单个核细胞的scRNA-seq的研究以前已经报道过,以前的研究主要集中在单核细胞和自然杀伤(NK)细胞上。我们的研究集中在T细胞如何参与AS的发病机制。这将丰富AS单细胞研究的数据,为理解AS的发病机制提供新的视角。此外,它还将为将遗传结果转化为药物靶向治疗提供一个更直观、更新颖的视角。

   方法:采用单细胞分析、转座酶可及染色质测序(scATAC-seq)和单细胞RNA测序(scRNA-seq)相结合的方法,探讨与AS发病相关的关键基因及其相关机制。

   结果:我们从AS患者和正常对照的外周血单个核细胞中鉴定出18种细胞类型,并通过scRNAseq对细胞类型特异性异常基因进行了总结。有趣的是,我们发现参与AS进展的致病基因NFKB来源于CD8+T细胞。此外,我们还观察到了由TNF、NFKB、FOS、JUN和JUNB异常表达介导的肿瘤TNF途径异常,SCATACseq结果证实了转录因子FOS、JUN、An dJUNB存在异常的可及性结合位点。最终磁珠分选和实时荧光定量PCR(RTqPCR)证实AS组CD8+T细胞存在NFKB、FOS、Jun、a dJUNBin CD8+T细胞的差异。

  结论:我们的结果揭示了NFK-Baba正常调控FOS、Jun和JUN-Band推动AS进展的可能机制,从单个细胞的角度为AS提供了一个新的视角。

文献来源: Xu H,  Yu H,  Liu L,Integrative Single-Cell RNA-Seq and ATAC-Seq Analysis of Peripheral Mononuclear Cells in Patients With Ankylosing ,Front Immunol 2021;12Spondylitis.

作者:医路坦克

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