临床试验已经证明肥胖症合并2型糖尿病患者可以通过胃转流手术（又称Roux-en-Y胃旁路术）得到有效治疗。然而，人们对其治疗机制一直存在争议。有人认为胃转流手术可对糖尿病产生有临床意义且独立于减重的影响，例如血浆支链氨基酸及其酰肉碱减少、循环胆汁酸增加及肠道菌群变化。
尽管上述观点均有一些数据支持，但数据互相矛盾，且存在明显的混杂因素。2020年8月20日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的一项针对肥胖症合并2型糖尿病患者的单中心前瞻性队列研究，表明胃旁路术的疗效与减重本身相关，而无独立于减重的明显临床效应。虽然这项研究仅包含22例患者，但严谨的试验设计在一定程度上弥补了非随机小样本研究的缺陷。我们邀请了上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科郑民华教授团队为我们解读这项研究。阅读全文翻译，请访问NEJM医学前沿官网、APP或点击微信小程序图片。吴超†‡，孙晶†‡，谢丽§，郑民华*†‡
†上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科；‡上海市微创外科临床医学中心；§上海交通大学医学院临床研究中心
*通讯作者
糖尿病和肥胖症不断上升的发病率已对人类健康构成重大威胁[1]。一项对以色列全国青少年的流行病调查报告显示青少年重度肥胖显著提高2型糖尿病早发率[2]。目前认为，肥胖患者因其胰腺脂肪沉积致使组织微环境缺氧，进而通过持续性炎症反应、内质网应激和线粒体损伤等机制引起胰岛β细胞功能损伤及胰岛素抵抗，导致2型糖尿病[3]。虽然口服降糖药和胰岛素研发工艺的进步和成本的下降使得糖尿病成为一类可控性疾病，但终身用药的不良反应却不可忽视。以胃转流手术为代表的减重外科手术为糖尿病的治疗带来新的选择和希望[4]。具有里程碑意义的STAMPEDE研究（Surgical Treatment and Medications Potentially Eradicate Diabetes Efficiently）首次通过随机对照试验证实了减重手术对糖尿病控制的强大作用[5]。相比强化药物治疗组12%的病例HbA1c≤6%，手术干预使得HbA1c达标率提升到40%左右。此外，手术组患者首年减重超过20 kg，明显优于强化药物治疗组的5.4 kg。该研究随后的3年及5年随访报告显示，强化药物治疗组的平均体重减轻了5 kg，但血糖水平却逐年恶化（HbA1c升高至8.5%）。而胃转流手术组平均增重约6 kg，HbA1c增至7.4%。手术组中有近四分之一病例5年后HbA1c仍达标[6,7]。手术显著改善糖尿病的关键机制尚未完全明晰。手术后体重降低，解剖学重建导致前肠分泌变化（前肠学说），胆汁酸和肠道菌群改变，餐后肠降血糖素和GLP-1等激素水平的增加，微量元素水平的变化均被报道与其背后机制相关[8-11]。值得说明的是，减重手术改善糖尿病的作用是否依赖于体重的降低，似乎存在争议。胃肠转流手术相比同样减重效果的饮食控制能更显著改善胰岛素敏感性，表明减重并非手术改善糖尿病的最主要因素[12]。Yoshino等2020年8月20日发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的研究，纳入22例肥胖合并2型糖尿病患者，比较了胃肠转流手术和单纯饮食控制这两组患者在达到匹配的减重幅度（约18%）后多器官胰岛素敏感性、β细胞功能、24小时血糖血脂、进食混合膳食后的代谢反应等代谢功能。研究未发现两组存在显著性差异，暗示手术改善2型糖尿病的效果可能仅来自于体重下降[13]。研究者在研究前通过严格的药物控制，巧妙地选择三阶段高胰岛素-正常葡萄糖钳夹试验等方法进行血、粪便等标本的检测分析，力求用精细的研究方案去弥补病例数的不足。研究结论虽与传统认识相悖，但从科学角度看却也加深了人们对胃转流手术缓解糖尿病的认识。当然，Yoshino的这项研究也存在局限之处。首先，该研究为前瞻性队列研究，非随机非盲，尽管进行了匹配，然而匹配因素仅为减重，一些潜在混杂因素仍可能影响研究结论的可靠性。其次，研究最终分析病例共22例，远低于研究预设的48例（每组24例），虽然研究使用了协方差分析及回归残差验证等较为敏感的统计推断分析方法，但在较高病例退组情况下，纳入分析病例数不足仍可能无法保证统计分析效能，会使研究获得假阴性结果。再次，诚如作者所述，研究中设定的一些纳入排除标准，即研究排除了减重20±4%之外的病例，导致无法评估此区间范围外的减重对临床重要结局的影响。最后，研究结果显示手术组血浆支链氨基酸、C3/C5酰肉碱浓度、胆汁酸及肠道菌群构成变化较饮食控制组存在独立于减重的显著差异，但这些差异是否与代谢变化有关仍需要更多病例明确。综上所述，胃转流手术及保守饮食药物治疗均被证明对缓解糖尿病有效，但既往研究显示手术的长期效果优于饮食药物治疗[6,7]。在高等级循证医学证据缺乏下，我们认为手术改善糖尿病的效果得益于减重，但胃肠道和其他器官（如胰腺）生理和分子信号转导变化仍可能是手术有效的潜在上游机制。这些生理及分子水平的变化导致持续的体重下降并改善葡萄糖水平和胰岛素敏感性。我们相信，更高质量临床和基础研究的开展或将能揭示胃转流手术改善糖尿病背后的关键原因。
参考文献
1. Wang L, Gao P, Zhang M, et al. Prevalence and ethnic pattern of diabetes and prediabetes in China in 2013. JAMA 2017;317:2515-23.2. Twig G, Zucker I, Afek A, et al. Adolescent obesity and early-onset type 2 diabetes. Diabetes Care 2020;43:1487-95.3. Boles A, Kandimalla R, Reddy PH. Dynamics of diabetes and obesity: Epidemiological perspective. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 2017;1863:1026-36.4. Schauer PR, Burguera B, Ikramuddin S, et al. Effect of laparoscopic Roux-en Y gastric bypass on type 2 diabetes mellitus. Ann Surg 2003;238:467-84; discussion 84-5.5. Schauer PR, Kashyap SR, Wolski K, et al. Bariatric surgery versus intensive medical therapy in obese patients with diabetes. N Engl J Med 2012;366:1567-76.6. Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP, et al. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes--3-year outcomes. N Engl J Med 2014;370:2002-13.7. Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP, et al. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes - 5-year outcomes. N Engl J Med 2017;376:641-51.8. Evers SS, Sandoval DA, Seeley RJ. The physiology and molecular underpinnings of the effects of bariatric surgery on obesity and diabetes. Annu Rev Physiol 2017;79:313-34.9. Albaugh VL, Banan B, Antoun J, et al. Role of bile acids and GLP-1 in mediating the metabolic improvements of bariatric surgery. Gastroenterology 2019;156:1041-51 e4.10. Zervos EE, Agle SC, Warren AJ, et al. Amelioration of insulin requirement in patients undergoing duodenal bypass for reasons other than obesity implicates foregut factors in the pathophysiology of type II diabetes. J Am Coll Surg 2010;210:564-72, 72-4.11. Rubino F, Forgione A, Cummings DE, et al. The mechanism of diabetes control after gastrointestinal bypass surgery reveals a role of the proximal small intestine in the pathophysiology of type 2 diabetes. Ann Surg 2006;244:741-9.12. Plum L, Ahmed L, Febres G, et al. Comparison of glucostatic parameters after hypocaloric diet or bariatric surgery and equivalent weight loss. Obesity (Silver Spring) 2011;19:2149-57.13. Yoshino M, Kayser BD, Yoshino J, et al. Effects of diet versus gastric bypass on metabolic function in diabetes. N Engl J Med 2020;383:721-32.
作者介绍
![]()
郑民华教授，主任医师，博士研究生导师。上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科主任，胃肠外科主任，外科教研室主任，上海市微创外科临床医学中心主任，中华医学会外科学分会常委，中华医学会外科学分会腹腔镜与内镜外科学组组长，中国医师协会外科医师分会微创外科医师委员会副主委，中国抗癌协会大肠癌专业委员会腹腔镜外科学组组长。
版权信息
本文由《NEJM医学前沿》编辑部负责翻译及编写，内容以英文原版为准，中译全文由马萨诸塞州医学会NEJM集团独家授权。欢迎转发至朋友圈，如需转载，请联系collaboration@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方将保留追究法律责任的权利。
Copyright ©2020 Massachusetts Medical Society. All Rights Reserved.
![]()
![]()