2020年Science 十大医学研究与发现丨梅斯评述

2020-12-27 Oranhgy MedSci原创

Best of Science 2020

2020年对于人类而言是不寻常的一年,“新冠”成为了今年民众与学界热搜词榜首,在《科学》(Science 杂志公布的2020十大科学突破中,生命科学领域占得半壁江山,新冠肺炎(COVID-19)疫苗的研发居于榜首。接下来让我们看看2020年都发生了什么,科学家都做出了哪些新的突破又有哪些新发现吧~

 

Science

 

1. 疫苗带来希望

 

亚历山大·施莱尔(Alexandre Schleier)通过位于圣保罗巴西总理医院的一扇窗户与他81岁的祖母奥利维亚·施莱尔(Olivia Schleier)交谈。

 

2019年12月31日,我国武汉卫生官员报告了一系列神秘的肺炎病例。1月8日,《华尔街日报》报道,我国研究人员已将该疾病与一种新型冠状病毒联系起来。2天后,科学家在网上发布了现在称为SARS-CoV-2(下文称新冠肺炎COVID-19)的遗传序列。疫情初期,没有人知道COVID-19将会如何威胁全球健康。但是随着一月份的结束,全球威胁已经变得显而易见。

 

今年2月,多家公司纷纷启动COVID-19疫苗项目。在我国,康希诺,科兴生物,国药中生率先开发。Moderna和Inovio Pharmaceuticals领衔美国疫苗。在欧洲,德国生物技术公司BioNTech与制药巨头辉瑞公司合作开发瑞辉疫苗。同时,牛津大学与阿斯利康也合作开发新冠疫苗。

 

国产疫苗采用传统的病毒灭活技术,Moderna和辉瑞推出信使RNA(mRNA)疫苗,为刺突蛋白设计了遗传密码片段,并将它们包裹在一层脂肪中,以便进入人体细胞,再制成病毒蛋白。

 

需要提醒的是,制造疫苗不仅仅是选择何种技术的问题。必须先要对成千上万的接受注射疫苗或安慰剂的人进行安全性测试,然后再进行有效性测试,并监测副作用。此前,美国国家过敏和传染病研究所所长安东尼·福奇(Anthony Fauci)表示,开发疫苗通常需要“ 6、7、8年”,并且至少需要6到8个月才能知道疫苗是否有效。

 

可喜的是,面对疫情,全人类协作在疫苗开发和测试速度上,使得疫苗领域频传捷报。截至12月10日,有162个疫苗正在研发中,另有52个已经在临床试验中。不同国家可以选择最适合其预算和交付能力的疫苗,并且可能为儿童,孕妇,年轻人和老年人提供单独的疫苗。

 

值得注意的是,迄今为止报道的疫苗临床试验结果主要来自疫苗生产商,而不是完整数据展示。即使是发达国家,至少在2021年春季之前,疫苗剂量都将处于一种稀缺状态。此外,尽管建立了全球联盟(即COVID-19疫苗全球访问设施),但对于不发达国家而言,疫苗等待时间将会更长。而且疫苗的生产、运输以及保存也是个难题

 

2. CRISPR基因编辑首次成功治愈β地中海贫血和镰刀型细胞贫血症

 

                                            通过基因编辑工具CRISPR,暂时性地固定了血液细胞
 

自从2012年革命性的基因组剪断技术CRISPR出现以来,为传统医学和科学带来了一场新变革,尽管激起了伦理争议,但是最终获得了诺贝尔奖。今年,CRISPR再次掀起波澜,首次成功地治疗β地中海贫血和镰刀型细胞贫血症这两种遗传性血液疾病上。

 

β地中海贫血患者的携氧血红蛋白水平低,导致虚弱和疲惫。患有镰状细胞病的人会产生某种形式的蛋白质缺陷,导致镰刀状的红细胞阻塞血管,并经常引起严重的疼痛、器官损伤和中风。

 

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DOI: 10.1126/science.370.6522.1254

为了治疗三名镰状细胞患者,研究人员从每名患者中提取了未成熟的血细胞,称为血干细胞。然后,他们使用CRISPR来禁用“关闭”开关,该开关在成年人中停止了胎儿形式的血红蛋白的产生,这可以抵消镰状突变的影响。在患者接受化学疗法清除患病的血液干细胞后,经CRISPR处理的细胞被注入体内。

 

CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals公司在12月报道称,这些患者的治疗时间长达17个月,现在正在产生大量胎儿血红蛋白。通过CPRSPR-Cas9技术编辑自体CD34+细胞,特异性靶向沉默BCL11A基因,研究人员重新激活了胎儿血红蛋白的产生。12个月内患者骨髓和血液中的等位基因编辑效率仍保持较高,并且血液循环中超99%的血红细胞表达胎儿血红蛋白。目前患者均反馈已不需要接受输血治疗。

 

这是一个双重里程碑:新证据表明,许多患有镰状细胞病和β-地中海贫血的人都可以被治愈,这也是基因组编辑CRISPR的首创。

 

3. AI解开蛋白质折叠

 

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人工智能预测的蛋白质结构(蓝色)和实验确定的蛋白质结构(绿色)几乎完全匹配

 

5年来,科学家们一直在努力解决生物学上最大的挑战之一:预测氨基酸精确的3D形状并进行折叠。

 

今年,科学家们成功地开发了一个人工智能(AI)程序,该程序可以预测大多数蛋白质结构,就像实验室实验绘制出的一样准确。由于蛋白质的精确形状决定了其生化功能,因此该新计划可以帮助研究人员发现疾病的机理、开发新药物,甚至可以创建耐旱植物和廉价的生物燃料。

 

1994年,结构生物学家发起了一个两年一次的竞赛,名为“蛋白质结构预测的关键评估”(CASP)。给予参赛者约100种蛋白质的氨基酸序列,这些蛋白质迄今仍未知。一些小组尝试预测其结构,而另一些小组则在实验室中绘制相同的结构。之后,将其结果进行比较。在CASP的早期,对小而简单的蛋白质的预测与实验观察结果一致,但是对于更大、更具挑战性的蛋白质的预测却远远落后。

 

不过,今年,由总部位于英国的DeepMind的研究人员创建的一个AI程序在100分制上的中位数得分为92.4,要知道,高于90的分数被认为是精确的实验衍生结构。此次AI预测表明在预测氨基酸精确的3D形状的路上,科学家们迈开了一大步。

 

4.与众不同的一年

 

今年,对COVID-19的研究激增,到12月中旬,在同行评审期刊上发表了200,000多篇论文,并且在非同行评审的预印本服务器上在线发表了更多论文。下面为大家画出了事件发生的时间线。

 

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5.“精英控制员”控制艾滋病毒

 

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HIV(深蓝色)将自身插入宿主DNA

 

与所有逆转录病毒一样,HIV可以将遗传物质整合到人类染色体中,从而形成了可以在其中藏匿、不受免疫系统检测且不受抗逆转录病毒药物侵害的“储库”。
 
今年,一项针对64名HIV精英控制者的研究揭示了病毒在整合到基因组中位置的重要性。研究比较了64位HIV精英控制者与41位接受治疗的HIV感染者。HIV精英控制者在没有使用抗逆转录病毒药物的情况下,体内的病毒载量仍然非常低,研究人员发现,当将自身置于高频转录基因中时,HIV病毒会发挥出最佳功能,从而产生感染其他细胞的新病毒,但如果它整合在“基因沙漠”中——即很少转录DNA的染色体部分,那么原病毒就难以进行有效感染。
这一研究发现为HIV治疗开辟了一种新道路,有望使感染者摆脱相关药物的治疗。
 

6.“癌中之王”—胰腺癌似乎迎来了治疗曙光!

 

随着精准医学的发展,癌症患者的整体生存率已普遍提高,但有个例外,那就是胰腺癌。绝大部分胰腺癌患者在确诊半年内死亡,是所有癌症中生存率最差、死亡率最高的,被称为“癌中之王”,美国临床肿瘤学会(ASCO)前主席、著名肿瘤专家George Sledge博士将癌症分为两种:一种是由单一异常信号通路驱动的“愚蠢癌”,另一种是有多种方法可刺激同一通路的“聪明癌”,而胰腺癌就属于“聪明癌”,而且聪明绝顶。

 

近年来关于胰腺癌的研究层出不穷,从胰腺癌早期筛查到药物联用,而从新机理出发有效活用目前现有药物的研究却少之又少,哥伦比亚大学欧文医学研究中心的科学家于Science杂志发表了相关研究,使用一种另类方式试图“饿死癌细胞”。

 

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胰腺癌细胞需要半胱氨酸来避免铁凋亡。DOI: 10.1126/science.aaw9872

 

来自哥伦比亚大学欧文医学中心和赫伯特欧文综合癌症中心的研究表明,一种罕见肾结石疾病的化合物可能具有抗胰腺癌的潜力。该化合物能使肿瘤缺少一种必需氨基酸--半胱氨酸,而半胱氨酸对胰腺癌细胞的存活至关重要。

 

在动物实验中,当控制半胱氨酸生成的基因在与人类肿瘤非常相似的胰腺癌小鼠中被敲除从而切断了肿瘤的半胱氨酸供应后,肿瘤就停止生长,小鼠中位生存期增加了一倍。研究人员用半胱氨酸酶(一种能分解血液中半胱氨酸的实验药物)治疗小鼠,取得了类似的结果。

 

这项新研究最令人兴奋的一点是,半胱氨酸的消耗似乎不会损害健康的正常细胞。可以想象,身体里的所有细胞对每种氨基酸的需求都是一样的,但是我们从之前的研究中知道,大多数正常细胞只需要非常低水平的半胱氨酸。针对正常细胞和癌细胞之间的这种差异,研究出一种对癌症有毒、对身体其他部位无害的治疗方法,这或许并不是梦。

7.最“安全”基因治疗载体似乎并不安全,血友病患者接受治疗后患上肝癌
长期以来,腺相关病毒载体(AAV)由于具有长期潜伏于人体而不表现出任何明显致病性的优点被公认是目前最理想的基因治疗基因载体。然而,近年来不断有声音提醒,这一看似安全的疗法或许存在着致命的风险。
 
当地时间12月22日,Science发布了一篇题为“Liver tumor in gene therapy recipient raises concerns about virus widely used in treatment”的文章再次印证了这一观点。报道称,荷兰生物制药公司uniQure的一项针对B型血友病的基因疗法被美国FDA叫停,起因是接受治疗后该患者患上了肝细胞癌。
 

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Liver tumor in gene therapy recipient raises concerns about virus widely used in treatment.doi:10.1126 / science.abg2917
 
处于舆论中心的是一种基于AAV5病毒载体的基因疗法,该疗法此前曾被FDA授予突破性疗法称号以及EMA授予优先药品(PRIME)称号。从此前的临床数据来看,这一疗法疗效颇佳。
 
2019年uniQure公司曾在第27届国际血栓和止血学会(ISTH)上分享了该疗法的2期临床数据,显示三名患者在治疗36周后FIX活性高达正常值的54%,平均值为正常值的45%。
 
此次遭到搁置的3期临床实验涉及54名患者。在刚刚过去的第62届美国血液病学会年会上,uniQure公司分享了初期实验数据,显示在给药26周后,患者FIX水平从≤2%提高至37.2%,达到试验主要终点,接受一次性基因治疗6个月后,重症患者似乎已经转变为功能性治愈状态。
 
根据此次uniQure发表的声明,有理由相信可能是患者体内的潜在疾病使他患上癌症。据介绍,这位肝癌患者25年前曾经感染了乙肝病毒和丙肝病毒,而这些病毒的慢性感染与80%的肝细胞癌有关。尽管如此,但是更重要的问题是要确定AAV基因治疗是否与此次事件有关,或者说促进了患者肝癌的发生。
 
这或许也是uniQure这项研究的不足之处,并没有将既往HCV和HIV感染者排除在外。目前该公司正在与FDA展开合作,对这一事件背后的起因展开调查,预计2021年初将获得调查结果。
 

8.解决数十年难题!首次发现发现谷氨酸能神经元对睡眠稳态调节的重要作用

 

睡眠稳态是睡眠持续时间与清醒之间的平衡,是睡眠-觉醒周期的基本特征。在清醒期间,促进睡眠的促眠因素积聚并导致睡眠压力增加或我们需要睡眠。数十年的研究已经确定了许多与睡眠稳态有关的基因,分子和生化过程。在与睡眠稳态有关的各种过程中,腺苷是细胞代谢途径的重要组成部分,是睡眠稳态的重要生理介质。在基底前脑(BF)中释放的腺苷在调节睡眠-觉醒周期中起着至关重要的作用,可以抑制由A1受体介导的神经活动并增加睡眠压力。另外,睡眠-觉醒周期是由大脑中神经活动的不同模式控制的,但是这种神经活动如何促进睡眠体内平衡尚不清楚。

 
今年,中国科学院神经研究所徐敏团队在Science 在线发表题为“Regulation of sleep homeostasis mediator adenosine by basal forebrain glutamatergic neurons”的研究,该项研究利用新型遗传编码的腺苷探针,发现基底前脑区的谷氨酸能神经元对于睡眠压力的积累起着重要的调控作用,进一步揭示了睡眠稳态调控的神经环路机制,为探索睡眠障碍的治疗方法提供了重要参考。
 

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Regulation of sleep homeostasis mediator adenosine by basal forebrain glutamatergic neurons. DOI: 10.1126/science.abb0556

徐敏研究组利用该腺苷探针发现基底前脑区的腺苷浓度在清醒状态时较高,在非快速眼动睡眠时较低,这与之前采用微透析法测量腺苷浓度变化的研究结果相一致。然而,小鼠的快速眼动睡眠时长较短,传统的微透析方法无法对快速眼动睡眠时期的腺苷浓度进行精确测量。得益于该探针的高时间分辨率,徐敏研究组首次发现,腺苷在快速眼动睡眠时期也存在很高的浓度,并且高于清醒和非快速眼动睡眠状态。同时观察到,腺苷浓度在睡眠时相转变时存在快速的变化,提示其与神经元的活动密切相关。
 
为了进一步探究腺苷浓度增加与神经元活动的关系,徐敏研究组探究了基底前脑区两类神经元:乙酰胆碱能神经元和谷氨酸能神经元与腺苷浓度变化的相关性和因果性。结果表明这两类神经元的钙活动与胞外腺苷浓度高度相关,并且神经活动总是提前于腺苷释放。光遗传激活这两类神经元能引起胞外腺苷浓度不同程度的增加,而谷氨酸能神经元的激活是腺苷浓度增加的主要原因。进一步,研究人员特异性损毁基底前脑区的谷氨酸能神经元,结果表明,胞外腺苷浓度的增加显着低于对照组小鼠。以上试验表明,谷氨酸能神经元的活动参与调控胞外腺苷积累过程。
该研究揭示了基底前脑区域的谷氨酸能神经元在介导清醒状态下睡眠压力的积累中所扮演的重要角色,为进一步研究睡眠稳态调节机制奠定了坚实的基础。

9.亨廷顿病会改变人类神经发育

亨廷顿病是一种晚期才会出现表型的神经退行性疾病,对小鼠研究和无症状突变携带者的神经影像学研究都表明,亨廷顿病可能会影响神经发育。
 
为了确定是否真的如此,研究人员检查了携带亨廷顿病突变的人类胎儿(妊娠13周)的组织。结果于今年发表在Science上。
 

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Huntington's disease alters human neurodevelopment. SCIENCE (2020). 

DOI: 10.1126/science.aax3338

 

这些组织在发育的皮层中表现出明显的异常,包括突变的亨廷顿蛋白和交界复合物蛋白的错位,神经原细胞极性和分化的缺陷,异常的纤毛发生,以及有丝分裂和细胞周期进展的变化。
 
研究人员在亨廷顿病小鼠胚胎中也观察到了同样的现象,他们将这些异常与祖细胞核间迁移的缺陷联系起来。由此可见,亨廷顿病具有神经发育异常的成分,而不仅仅是一种退行性疾病。
 

10.癌症的物理特征启示新的治疗策略

癌症通常认为是由于细胞中参与增殖、分化和死亡的基因发生突变而导致的疾病,而近些年来研究发现肿瘤细胞所处的微环境参与到肿瘤的发生、发展、免疫逃逸和治疗反应,给肿瘤的治疗制造了障碍。肿瘤长大过程中,通过物理性和化学性机制破坏周围组织的结构和功能,由此产生的物理环境异常既影响癌细胞及其微环境,又促进肿瘤的发生和对治疗的耐药。但同时,癌症生物学和物理学之间的联系为发现新药和新的治疗策略提供了机会。

 

近期,来自哈佛大学医学院附属麻省总医院和哈佛医学院的Rakesh K. Jain在Science杂志发表文章,提出与肿瘤进展和治疗耐药有关的4项肿瘤的物理特征:1)固体应力升高(压缩和拉伸);2)组织间隙液压升高;3)改变材料性质(肿瘤组织刚度增加);4)改变物理微结构。

 

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Physical traits of cancer.doi: 10.1126/science.aaz0868.

 

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                                                                                固体应力和弹性能量

 

固体应力(solid stresses),也称为参与应力(residual stresses),是由细胞外基质(ECM)和细胞的固体和弹性元件产生并传递的机械力(例如,压缩、拉伸和剪切产生的力)。肿瘤中固体应力的范围较广,可从胶质母细胞瘤的<100pa到胰腺导管癌的10000Pa不等。

 

研究发现,固体应力不仅抑制肿瘤球状体的生长,而且压迫甚至压垮血管和淋巴管。血管压迫导致缺氧,并干扰化疗、放疗和免疫疗法的实施或疗效。同时,固体应力还可以对肿瘤生物学产生额外的直接影响,如促进癌细胞的侵袭性和刺激结肠上皮的致瘤途径。

 

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间隙组织液压

 

液体压力的升高驱动间隙液流向肿瘤边缘,使得血管外细胞受到剪切应力的影响。剪切应力影响肿瘤和基质细胞的生物学特性:剪切应力激活成纤维细胞;调节内皮生长,影响血管生成和淋巴管生成;诱导基质金属蛋白酶活性和细胞运动;激活癌细胞迁移和侵袭。此外,剪切应力通过整合素信号诱导细胞周期的暂停,同时也可调控免疫功能。

 

目前针对间隙液体异常的肿瘤治疗就是将渗漏和扭曲的血管系统正常化,这样微血管腔内压力不会直接传递到周围间质,降低IFP。临床上,很多药物具有将血管正常的功能,包括贝伐单抗(一种阻断VEGF-A的抗体)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂等。同时,改善固体应力也有助于血管和淋巴管的解压,恢复IFP。

 

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肿瘤的刚性(弹性)

刚度增加可促进肿瘤细胞的侵袭表型,诱导侵袭和转移,增强免疫细胞的浸润,通过TGF-β促进上皮-间充质转变,促进干细胞的分化,改变生长因子的分泌和信号,增强血管生成和血管通透性。基质刚度增加与细胞外基质的沉积和交联增加有关,而机械应力可通过应变硬化(strain-stiffening)而影响刚度。

 

基质刚度和肿瘤细胞代谢是相互依赖的,当细胞迁移到坚硬的机制上或通过密闭空间时,细胞代谢率增加。虽然肿瘤刚度的增加会增加肿瘤的恶性程度,但同时提供利用机械敏感性来治疗肿瘤的机会。例如靶向血管紧张素系统,靶向细胞外基质成分等。

 

以上就是梅斯医学为大家盘点的2020年十大Science重磅医学研究与发现,当然2020年还有很多很多值回顾的亮点研究,欢迎留言补充~ 相信在即将到来的2021年还会有更多精彩的重要研究成果,让我们拭目以待!

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  1. 2021-01-03 ms6000001352560379

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  2. 2020-12-29 Oranhyg是正经人

    前所未有的一年,好在科学从未放弃

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  3. 2020-12-29 ms5989603601386402

    好东西学习了

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  4. 2020-12-29 1465ddf5m96暂无昵称

    加油科学家们

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  5. 2020-12-28 crimson

    每一个发现都是人类进步的阶梯

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