玫瑰糠疹与病毒感染的关系

2022-04-06 刘仲荣,陈胡林 皮肤科学通报2017年01期065页

玫瑰糠疹( pityriasis rosea,PR) 是一种急性炎症性红斑、丘疹、鳞屑性皮肤病,本病的主要症状是皮肤发生椭圆形或圆形淡红色或黄褐色斑片,上覆糠秕样鳞屑,好发于躯干及四肢近侧端。

【摘要】玫瑰糠疹( pityriasis rosea,PR) 是一种急性炎症性红斑、丘疹、鳞屑性皮肤病,本病的主要症状是皮肤发生椭圆形或圆形淡红色或黄褐色斑片,上覆糠秕样鳞屑,好发于躯干及四肢近侧端。一般有母斑,在 1 ~ 2 周内相继出现泛发性成批的与母斑类似皮疹,皮疹长轴常与皮纹方向相一致。自觉瘙痒。玫瑰糠疹有自限性,一般约经 4 ~ 6 周皮疹即自行消退,遗留暂时性色素减退或色素沉着斑。

少数病程可延长至半年以上才能痊愈。苏格兰皮肤病学家 Willan于 1798 年首次报道环状玫瑰疹,并认为其是一种独立疾病。1860年,法国皮肤病学家 Gilbert 根据本病的临床特点而命名为玫瑰糠疹并延用至今。玫瑰糠疹的病因和发病机制至今尚未阐明,目前有病毒感染、变态反应、自身免疫、遗传性过敏等各种学说,其中以病毒感染学说研究最为广泛,可能性也最大。笔者就病毒感染参与玫瑰糠疹发病机制综述如下。
 
【关键词】玫瑰糠疹、病毒、疾病

病毒感染在发病中占重要地位

临床流行病学有一定的特征。本病临床较为常见,人群发病率大约为 0.5% ~ 2.0% ,无明显的种族差异; 发病年龄 3 个月 ~ 83 岁不等,以青年和成年人居多,但有约 75% 的玫瑰糠疹在 10 ~ 30岁发病,平均发病年龄为 22.7 岁,男女发病率相似或女性略高

发病有一定的季节性以容易发生病毒感染的春秋季多发。玫瑰糠疹有群集性发病现象,如家庭、学校、军营或公共浴室等人口密集人群发病率较高; 部分患者有头痛、发热、关节疼痛等前驱症状,符合病毒感染特点; 皮肤上先出现母斑,而母斑偶可出现在外伤部位( 如虫咬部) ,继而出现多发性播散性红斑、鳞屑; 病程有自限性,一般约经 4~ 6 周皮疹即自行消退,可遗留暂时性色素减退或色素沉着斑; 较少复发。

以上均符合以感染特别是病毒感染为起因的疾病表现特征。Chuh 等通过检索近 60 年相关文献分析研究认为,玫瑰糠疹发病的普遍性、有小流行及群集性出现的流行病学特点,这为病毒感染参与玫瑰糠疹提供有力的证据,其主要年龄为 10 ~ 35 岁则提示其发病与病毒原发感染及内源性激活有关,复发率低也是病毒感染的流行病学标志。关于玫瑰糠疹由病原微生物感染引起的研究有很多,也有人怀疑到与细菌、真菌或寄生虫感染等因素的关系,但目前没有明确的证据表明玫瑰糠疹是由单一病原体感染导致的疾病。

研究证据

玫瑰糠疹通常在发疹前有上呼吸道感染病史。Mubki 等报道了甲型流感患者出现玫瑰糠疹,推测甲型流感病毒可能是玫瑰糠疹的病因,或者可激活其他病毒导致玫瑰糠疹。
 
Chuh用PCR和血清学的方法分别检测了 12 例玫瑰糠疹患者和 12 例健康对照的巨细胞病毒( CMV) 、EB 病毒、细小病毒B19 DNA 和抗病毒抗体。病例组中没有检测到病毒 DNA,3 种病毒的抗体滴度与对照组差异无统计学意义。有 2 例患者检测到抗巨细胞病毒和抗 EB病毒 IgM,根据其他研究结果分析,这 2 例患者的IgM 是由于交叉反应引起的。
 
玫瑰糠疹的发病与巨细胞病毒、EB 病毒、细小病毒 B19 的感染无明显相关性。有证据表明,小核糖核酸病毒、流感和副流感病毒、军团菌属、衣原体和衣原体属感染也与玫瑰糠疹不相关。Drago 等通过对比玫瑰糠疹患者及健康对照组血清 IFN-γ,发现 IFN-γ 在玫瑰糠疹患者血清中的水平较健康志愿者明显上调,这为病毒感染参与玫瑰糠疹提供了佐证,因 IFN-γ 有直接的抗病毒活性作用,可能是机体因病毒等病原体入侵后通过 NK 细胞和 T 细胞分泌产生。
 
近来,越来越多的证据提示人类疱疹病毒在玫瑰糠疹发病中起重要作用。有关玫瑰糠疹的病毒感染学说研究主要集中在人疱疹病毒 ( HHV) -6 和HHV-7 两型。
 
1997 年 Drago 等用电镜和PCR的方法检测玫瑰糠疹患者的单核细胞、血浆和皮肤中的 HHV-7,运用 ELISA 法检测血清中干扰素-α 和干扰素-γ 的含量,对体外协同培养的外周血单核细胞观察其形态学改变,并在电镜下进行病毒颗粒的鉴定,使用PCR技术分析所有标本中是否含有 HHV-6和 HHV-7DNA 序列。
 
结果表明,从玫瑰糠疹患者血浆中可检测到干扰素-α 和干扰素-γ,而对照组血浆中则不能测出,从玫瑰糠疹患者分离出的外周单核细胞在体外培养 3~7d 后,光镜下可见气球样细胞和包涵体,对照组和恢复期玫瑰糠疹患者中无此发现,培养基离心所得的上清液能使 HHV-7 复制的Sup-T1 细胞繁殖; 电镜观察,上清液发现具有疱疹病毒特点的颗粒。玫瑰糠疹急性期患者的外周血单核细胞、血浆和皮肤中均可测到 HHV-7 的 DNA 序列,上述发现高度提示有病毒的活动。尽管未在玫瑰糠疹患者中分离出病毒,但研究表明,病毒在其发病中起重要作用因此提出玫瑰糠疹可能是 HHV-7 再激活的临床表现
 
Chuh 等通过巢式 PCR 检测 8 例玫瑰糠疹患者的外周血单核细胞、血清及母斑上皮屑的 DNA,结果未发现有 HHV-8 的 DNA 片段。通过间接免疫荧光也未检测到抗 HHV-8 IgM抗体,虽有 4 例患者检测到抗 HHV-8 IgG 抗体,但其滴度在玫瑰糠疹急性期和后期并没有区别。所以认为 HHV-8 与玫瑰糠疹没有关系。但是,Prantsidis等通过PCR检测 34 例卡波氏肉瘤合并典型玫瑰糠疹的患者皮损,结果显示 20.5% 的患者皮损中含有 HHV-8 基因组。推测在某些情况下,HHV-8可能与玫瑰糠疹的发病有关。
随着研究的深入,人们发现玫瑰糠疹可能不是单一的病毒感染,可能是两种病毒协同作用或多种病毒相互影响。
 
Watanabe 等检测玫瑰糠疹患者皮损区皮肤、非皮损区皮肤、外周血单核细胞、血清、唾液的 HHV6,HHV7 和巨细胞病毒的 DNA。结果发现 HHV 7 DNA 的检出率在患者不同组织分别为: 皮损 93% ,非皮损 86% ,唾液 100% ,外周血单核细胞 83% ,血清样品 100% ; HHV 6 DNA 分别为皮损 86% ,非皮损 79% ,唾液 80% ,外周血单核细胞 83% ,血清样品 88% 。
 
与此相反,在这些组织中志愿者和 10 例银屑病患者的血清和皮肤组织中没有检测到 HHV6,HHV7 的 DNA。表明玫瑰糠疹与HHV6 和 HHV7 的系统激活感染有关,而 CMV 在玫瑰糠疹中不发挥作用。由于病毒在唾液中检测到,推测玫瑰糠疹患者可能是病毒被再激活,而不是原发感染,因为唾液腺是一个既往感染病毒者的载体。
 
此外,在皮损中病毒的含量低,说明这些病毒可能不是直接感染皮肤,而是对系统性病毒复制的一种反应结果。作者还推测,既往的阴性研究结果可能是因为他们没有使用巢式PCR和/或只从甲醛固定的石蜡包埋 组织提取 DNA 所 致。
 
另一个由 Drago等用电镜观察了 21 例急性期玫瑰糠疹患者的皮损标本,在 15 例患者标本中( 71% ) 找到了不同形态发生时期的 HHV 颗粒,这些颗粒直径约 160 ~200nm,有一个高电子密度圆柱形的核,一个衣壳,外壳上有刺突,在衣壳和外壳之间有一层体被。这进一步支持了 HHV6 和 HHV7 在玫瑰糠疹的作用。
 
Broccolo 等通过实时定量PCR技术检测显示,健康志愿者与其他炎症性皮肤病患者没有检测到HHV6 和 HHV7 的 DAN,而玫瑰糠疹患者 HHV6DNA 检出率为 16% ,HHV7 DNA 检出率为 39% ,这为 HHV6 和 HHV7 在玫瑰糠疹的作用提供了更进一步的佐证。他们指出,如之前的研究一样,玫瑰糠疹只是病毒再激活的结果,而不是原发感染。此研究还指出,HHV7 再激活可能导致 HHV6 再激活,反之则不然。
 
Drago 等在研究中还发现,病程超过 3 个月的玫瑰糠疹患者中,与一般的玫瑰糠疹比,其 HHV-6 和/或 HHV-7 的病毒载量更高且持续时间更长。并且发现儿童玫瑰糠疹的病毒血症及口咽症状与 HHV-6 和/或 HHV-7 的系统再激活有关。
 
此外,Drago 等报道了 1 例慢性丙肝患者,出现玫瑰糠疹时,其肝酶谱升高,HCV-RNA,HHV-6 DNA和 HHV-7 DNA 可检测到活动并明显升高,经抗病毒治疗后,肝酶谱恢复正常,HCV-RNA,HHV-7 DNA血清检测阴性,皮疹消退,HHV-6 DNA 血清学检测较前显著下降。认为 HHV-6 再激活可导致 HHV-7和 HCV 活化,并诱导产生玫瑰糠疹。通过对上述问题的研究,认为人类疱疹病毒 6 和 7 型是玫瑰糠疹最有可能的病因,进一步的研究应该有针对性地建立他们之间明确的关系。

对治疗策略的影响

由于PR有自限性,大多数患者只需告知其自然病程并随访,而不需采取积极的治疗措施。

Ma-hajan 等综述既往文献显示,玫瑰糠疹治疗主要分局部治疗和系统治疗,局部治疗包括外用润肤剂、抗组胺软膏、皮质激素软膏,系统治疗包括皮质激素、抗组胺药、抗病毒药、抗生素、光疗等。文献指出,皮质激素需慎用,推荐级别最低,因PR可能病因是病毒感染,激素可使病毒复制。大环内酯类和阿昔洛韦推荐级别最高,光疗次之。大环内酯类的作用可能更多是由于其抗炎及免疫调节作用而不是抗菌作用。在两项阿昔洛韦与红霉素治疗玫瑰糠疹对比研究中显示,阿昔洛韦比红霉素更有效。

Ganguly的一项关于口服阿昔洛韦治疗玫瑰糠疹的随机对照双盲临床试验显示,和安慰剂组相比,在治疗 7d 和 14d 观察临床疗效,阿昔洛韦组皮损完全消退率分别为 53. 33% 和 86. 66% ,而安慰剂组则分别为 10. 00% 和 33. 33% ,两组差异有统计学意义。阿昔洛韦治疗玫瑰糠疹效果显著。

Chuh 等通过检索文献进行系统分析发现,低剂量和高剂量阿昔洛韦对减轻玫瑰糠疹的瘙痒症状和加速皮疹消退有显著效果,但是与剂量关系不大。所以提出,如玫瑰糠疹症状较重需治疗,建议低剂量( 400mg 3 次/d)连续口服 7d。

然而,Singh 等通过一项随机对照三盲试验研究显示,阿昔洛韦对玫瑰糠疹没有治疗作用,但患者的观察周期约在 26 ~ 33d 之间。因为玫瑰糠疹一般在 2 ~ 8 周可自愈的范围内,所以 Ma-hajan 等建议以 2 周为试验节点观察治疗效果。

对于妊娠合并玫瑰糠疹的患者,Mahajan 等根据文献指出,妊娠合并玫瑰糠疹的患者流产及早产的概率增高,但也有临床报道无明显影响,所以作者认为,妊娠早期合并玫瑰糠疹可能是妊娠不良结果的一个警示。对于妊娠期可考虑外用润肤及抗组胺药,尽量避免系统用药,且要积极随访。

而 Ciccarese等指出,对于一般的玫瑰糠疹,治疗的必要性仍需讨论,但是对于妊娠合并玫瑰糠疹,特别是在妊娠15 周内,玫瑰糠疹可能预示着胎儿宫内感染 HHV-6 /7,并可能导致早产或者流产的不良结局。在这种情况下,可以考虑适当的抗病毒治疗。

目前面对的问题

玫瑰糠疹是一种自限性疾病,从流行病学分析,本病似与病原体感染有关,而且病毒感染的可能性最大,以 HHV-6 和/或 HHV-7为甚。对于玫瑰糠疹的各种治疗,目前仍缺乏循证医学证据的支持,而早期妊娠合并玫瑰糠疹,由于可能有 HHV 感染及不良的妊娠结果,可适当考虑抗病毒治疗。真正的玫瑰糠疹病因和发病机理仍需进一步深入研究。

 

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