KIF5A基因与肌萎缩侧索硬化症

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肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种特征性的运动神经元退行性疾病，约10%的病例具有家族史（FALS），其余90%为散发性（SALS）。

2018年，KIF5A基因被确认为一个新的ALS致病基因。KIF5A编码一种驱动蛋白，负责细胞内的顺向运输。既往研究表明，导致遗传性痉挛性截瘫（SPG10）和腓骨肌萎缩症（CMT2）的突变主要集中在KIF5A的N端马达结构域，而导致ALS的突变则主要位于C端的货物结合区，通常表现为功能缺失或毒性功能获得。然而，KIF5A突变的具体临床表型及其与基因型的相关性仍需进一步阐明。

意大利巴勒莫大学团队开展了一项研究，回顾了2019年至2023年间在该中心就诊的224名运动神经元病（MND）患者及有家族史的健康受试者。研究人员利用下一代测序（NGS）技术进行了分子分析，检测面板涵盖了包括KIF5A在内的多个ALS相关基因，并包含了C9orf72六核苷酸重复扩增的检测。研究旨在描述携带KIF5A变异患者的临床和遗传特征。

在224名受试者中，共发现8名患者携带KIF5A变异，占总筛查人群的3.6%（若排除意义未明变异及重复计算，比例约为2.7%）。其中4例为家族性ALS，4例为散发性ALS；女性患者占多数（6例，75%）。发病年龄范围为33至75岁，平均59岁。

研究详细描述了8个病例的临床特征：

1. 病例多样性：患者临床表现各异，包括延髓起病、脊髓起病以及原发性侧索硬化（PLS）样表现。

2. 疾病进展速度：根据ALSFRS-R评分计算的疾病进展率（∆FS），5名患者被定义为慢进展者（∆FS ≤ 0.5），3名为快进展者（∆FS > 1）。

3. 变异类型：共发现7种不同的KIF5A变异，其中3种为文献未报道的新变异（c.170 C>T, c.2920T>G, c.2732 A>C）。

4. 共突变现象：观察到两名患者同时存在KIF5A变异与其他ALS基因突变。例如，一例早发性快速进展的患者同时携带FUS基因的致病突变（P525L）和KIF5A的意义未明变异（VUS）；另一例慢进展患者同时携带KIF5A和DNAJC7基因的变异。

5. 表型与基因型关系：研究发现，即使是位于通常与SPG/CMT相关的N端区域的变异，也可能导致严重的ALS表型；而位于C端的变异在某些情况下（如病例8）可能表现为类似PLS的缓慢进展病程。这表明KIF5A突变的表型具有高度异质性，且缺乏一致的基因型-表型相关性。

研究证实了KIF5A变异在ALS人群（尤其是欧洲人群）中的存在频率高于普通人群。研究强调了KIF5A相关疾病的表型变异性极大，同一基因不同区域的变异可能导致从缓慢进展的痉挛性截瘫到快速进展的致死性ALS等多种疾病谱。此外，研究还提示其他遗传因素（如共突变）、表观遗传或环境因素可能修饰疾病的发作和进展。

尽管本研究存在样本量较小、来源地域单一（西西里岛）以及缺乏功能性分子生物学实验验证部分变异致病性等局限性，但其提供的详细临床数据对于理解KIF5A在ALS发病机制中的作用具有重要价值，呼吁未来需要更多研究来揭示这些变异的确切分子影响，以便更好地管理这类复杂的神经退行性疾病。

参考文献：

Anna, D'Amico,Roberta, Cucunato,Giuseppe, Schirò et al. KIF5A and ALS: a clinical and genetic description of a case series and review of literature.[J] .Neurol Sci, 2026, 47 .