“癌王”护身符被找到了？最新研究发现：“癌王”是基因修复大师！科学家发现其耐药软肋

胰腺导管腺癌，被称为“癌王”，其最致命之处在于早期诊断困难和对放化疗的高度耐受。据统计，患者总体5年生存率不足15%。放疗及顺铂、吉西他滨等化疗药物虽能通过诱导DNA损伤杀伤肿瘤细胞，但肿瘤细胞可通过激活同源重组（HR）修复通路抵消这些损伤，形成治疗抵抗。

近日，中国医学科学院肿瘤医院邓敏教授团队、刘芝华教授团队与美国梅奥医学中心Zhenkun Lou教授合作，在《Cancer Research》上发表研究，揭示了一个胰腺癌抵抗放化疗的关键机制，并提出了潜在的治疗策略。

研究设计

研究团队首先分析了TGS1在胰腺癌组织中的表达情况及其与临床预后的关系。随后，他们通过一系列体外实验（细胞系）和体内实验（细胞来源及患者来源的胰腺癌模型），深入探究了TGS1在DNA损伤修复中的具体功能和作用机制。

特别值得一提的是，研究还测试了甲基转移酶抑制剂Sinefungin对TGS1功能的影响，评估了其联合PARP抑制剂奥拉帕利的抗肿瘤效果，为临床转化提供了重要依据。

研究结果

TGS1是胰腺癌恶性进展和治疗抵抗的关键因子

研究发现，TGS1在胰腺癌肿瘤组织中显著高表达，且其表达水平与肿瘤分期、治疗抵抗及患者预后不良密切相关。在多种癌症类型中，包括乳腺癌、宫颈癌、肾癌等，都发现TGS1高表达与患者不良预后相关。

TGS1促进同源重组修复（图片源自Cancer Research ）

ATM-TGS1-BRCA1轴调控同源重组修复

机制研究表明，在DNA损伤发生后，ATM激酶会介导TGS1的丝氨酸残基S389和S531磷酸化，进而促进TGS1与BRCA1的直接结合，并将BRCA1招募至DNA损伤位点，增强HR修复效率。

这一发现尤为意外，因为TGS1原本被认为是一种参与RNA修饰的甲基转移酶，本研究首次揭示了其在DNA损伤修复中的新功能。

（左）DNA损伤后，ATM磷酸化TGS1（Ser389/Ser531），促进其与BRCA1结合并募集至DNA损伤位点以增强HR修复，导致放化疗耐受。（右）Sinefungin通过抑制TGS1表达削弱HR修复，从而提高胰腺癌对放化疗的敏感性。

靶向TGS1可显著提高治疗敏感性

研究发现，抑制或敲低TGS1可显著阻断BRCA1向DNA损伤位点的募集，降低HR修复能力，从而提高胰腺癌细胞对放疗、顺铂及PARP抑制剂的敏感性。

在胰腺癌小鼠模型中，TGS1低表达的小鼠对顺铂或PARP抑制剂敏感，肿瘤体积缩小，生存时间延长。

Sinefungin展示协同抗肿瘤效应

研究人员发现，甲基转移酶抑制剂Sinefungin可降低TGS1蛋白水平，模拟其敲低效应。在多种胰腺癌模型中，Sinefungin与奥拉帕利联合应用表现出显著的协同抗肿瘤效应，且无明显毒性。

结  语

本研究首次揭示了ATM-TGS1-BRCA1信号轴在DNA损伤修复中的新功能，发现了一个全新的胰腺癌放化疗抵抗机制。

更重要的是，研究提出了靶向TGS1以克服胰腺癌治疗耐药的新策略。特别是Sinefungin与PARP抑制剂联合使用的方案，为改善胰腺癌治疗效果提供了新的可能性。随着这一机制的阐明，医学界对“癌王”的认识又深入了一步，为最终攻克这一顽疾带来了新的希望。

参考文献

[1] Li C, Zhao X, Li X, et al. Targeting the ATM-TGS1-BRCA1 Axis Overcomes Genotoxic Therapy Resistance in Pancreatic Adenocarcinoma. Cancer Res. Published online November 3, 2025.

[2] Chen Y, Chen Z, Wang H, et al. A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging. Science. 2025;390(6769):eadp5056.