Nutrients:维生素D补充和非酒精性脂肪肝研究的现状和未来

2018-02-17 张灵 | 消化客 江苏省人民医院消化科

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的病理特征为肝细胞中异常累积的甘油三酯,在某些情况下伴有坏死性炎症活动和纤维化(脂肪性肝炎),并可能演变为肝硬化。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的病理特征为肝细胞中异常累积的甘油三酯,在某些情况下伴有坏死性炎症活动和纤维化(脂肪性肝炎),并可能演变为肝硬化。NAFLD是世界范围内最常见的慢性肝病,在2型糖尿病(T2D)、肥胖症和代谢综合征患者中的患病率达70%以上,在这些人群中,NAFLD显著恶化代谢产物。NAFLD目前被认为是一个独立的心血管疾病危险因素和主要的公众健康问题。但是,除了生活方式干预外,还没有确切的治疗方法。

维生素D是一种激素,除了在骨骼稳态中的作用外,还有其他几种有益效应。维生素D的活化可以调节免疫系统,在肝脏中发挥抗炎和抗纤维化作用。在实验条件下,维生素D显著抑制肝内促纤维化炎症介质,如血小板衍生生长因子(PDGF)和转化生长因子β(TGF-β)的表达,并促进胶原蛋白、α-平滑肌肌动蛋白和金属蛋白酶-1组织抑制剂的表达。然而,一旦肝硬化形成,维生素D即失去其抗纤维化的保护作用。此外,在几种实验模型中,维生D可有效调节胰岛素敏感性。流行病学数据显示,低循环维生素D水平和肥胖、T2D及胰岛素抵抗相关疾病之间存在紧密的关联。

此外,荟萃分析数据显示,低循环维生素D水平与NAFLD存在相关性。在儿童和成人,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)进程中低血清维生素D浓度与肝脂肪变性、炎性坏死损伤的存在和严重性相关。

临床试验

根据实验证据和流行病学资料,维生素D被认为是非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎肝损害的潜在治疗选择。

然而,目前大多数旨在检测高剂量维生素D补充剂对非酒精性脂肪性肝病疗效的研究显示,其对脂肪肝含量、与非酒精性脂肪性肝炎相关的组织学参数或转氨酶均无改善。Kitson MT等人初步研究了维生素D在非酒精性脂肪性肝炎中的作用,几个患者接受为期6个月的25,000 IU/周胆钙化醇补充治疗并在治疗前后进行肝活检,结果显示胆钙化醇对肝脏没有影响。在这项调查中,研究参与人员对脂肪性肝炎有公开的诊断,在肝活检中发现炎症和纤维化,在这种情况下,维生素D在减少局部炎症和纤维化,甚至在影响肝内的脂肪堆积方面均没有任何效果。

相反,唯一一项检测口服维生素D补充剂治疗肝损害的安全性和有效性的随机对照试验(在活检证实患有非酒精性脂肪性肝炎的儿童中进行)显示,治疗组每日予800 IU胆钙化醇和500 mg二十二碳六烯酸(DHA)后,非酒精性脂肪性肝病活动评分从基线至治疗结束时改善。纤维化评分、与胰岛素抵抗和代谢障碍有关的参数改善趋势不显著。然而,检测单独的DHA治疗非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎显示出相似的结果,这表明这种改善可能与DHA的作用有关,而不是维生素D。

根据这些结果,可以假设,维生素D对非酒精性脂肪性肝炎无有利作用,可能部分是因为维生素D在实验条件下具有胰岛素敏感性和抗炎性,而非酒精性脂肪性肝炎伴随着肝脏脂肪分数的增加,显著的纤维化损伤和慢性炎症(如实验模型所示),在这种情况下,维生素D不能恢复非酒精性脂肪性肝炎进程中的晚期肝损伤。

不久之后,我们发表了第一项随机对照试验,评估高剂量的口服维生素D补充剂是否能减少亚临床非酒精性脂肪性肝病的肝脂肪积聚,在有肝脂肪变性,但转氨酶和肝功能正常,肝活检无指征的患者中观察到,类似于非酒精性脂肪性肝炎,每天口服2000 IU维生素D3(胆钙化醇)补充剂24周,没有成功减少患有T2D和非酒精性脂肪性肝病的患者的MRI评估的肝脏脂肪含量。此外,没有显示出对任何代谢参数,如身体肥胖、血糖控制、胰岛素抵抗、血压或内皮功能障碍的有益作用。值得注意的是,几乎所有的参与人员在头三个月达到了足够的或最佳的维生素D水平,代表了在体内有在功能半衰期的维生素D3,并维持到研究结束。

其它调查,使用不同的研究设计和结果测量方法,检测维生素D对肝损伤可能的治疗效果,在肝损伤的非特异性标记物,如血液转氨酶中显示出具有鲜明对比的结果。

▌维生素D补充:剂量方案问题?

最近,Luger M.等人进行了一项随机对照试验,旨在测试不同口服维生素D补充方案的有效性和安全性,研究发现,在减肥手术后的第一个月,3个口服大剂量(100,000 IU/每个)组成的强制性维生素D给药方案在恢复正常/最佳维生素D平衡方面比传统的日常补充剂量更有效,并使得肥胖伴肝纤维化患者的维生素D水平显著高于无肝纤维化患者。在6个月的研究期间,与使用相同维持剂量的常规方案相比,维生素D3负荷剂量方案是唯一一个有效的显著增加肝纤维化患者中25(OH)维生素D浓度的方案。此外,目前还没有非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎治疗前后相关肝脏参数(如组织学、血清转氨酶、CK-18和脂肪肝指数)变化的数据。

有趣的是,LugerM.等人的发现,与一项对非酒精性脂肪性肝病患者进行的非对照研究的数据一致,该研究表明,在一周的强制性维生素D给药和三周的常规口服维生素D补充后,患者瞬时弹性成像中的受控衰减参数(CAP)降低。而在头四周之后常规每日维生素D补充的5个月中CAP的降低并不显著。

尽管在非常特定的人群中进行的这些研究存在明显的局限性,即在进行减肥手术的病态肥胖个体进行试验或试验缺乏对照组,这些结果给出了一个有趣的观点,为什么迄今为止的试验未能证明维生素D补充剂对脂肪肝和脂肪性肝炎有相关的有益作用。

正如Heaney指出的那样,维生素D补充效应试验结果不一致的背后,一个主要的偏倚可能是众所周知的营养生理学,这些营养素在大多数药物中并没有观察剂量—反应关系。事实上,首先要考虑的是基线时的维生素D平衡状态,因为在研究开始时具有不同循环维生素D水平的个体,使用相同的补充方案不能产生同样的结果。人们通过测定维生素D最稳定的前体25(OH)维生素D的循环浓度来估计全身维生素D状态。然而,在25(OH)维生素D初步分离之前,人们已经进行了大量研究,对数据的说明造成了不利影响。在这方面,正确定义维生素D状态的核心目标是维生素D测量程序的标准化,并且如果需要的话,设计最合适的补充策略。

另一个重要的问题是,在25(OH)维生素D的测量上观察到显著的分析间变异性。尽管人们通常使用DiaSorin Liaison、IDS-EIA和IDS放射免疫测定等商业免疫测定方法,但现在一些作者认为液相色谱—串联质谱法是25(OH)测定的金标准法。

因此,缺乏一个共同的标准可能会成为临床上25(OH)维生素D浓度测量释义、确定维生素D缺乏症的标准化临界值和比较维生素D状态研究(通过不同方法评估)的结果的重要限制。

其次,也许最重要的是,一旦恢复了营养物质的最佳平衡,就不会再产生额外的效果。

除了在非酒精性脂肪性肝病患者中进行临床试验评估补充维生素D的安全性和有效性(通过肝脂肪变性和肝损伤相关参数)之外,在不同人群中进行的几项研究显示,维生素D负荷剂量与口服日常剂量相比,在恢复25(OH)维生素D水平方面更具优越性。Wijnen H.等人发现,在疗养院患者中,接受维生素D负荷治疗26周后达到最佳维生素D浓度的患者百分比显著高于接受维生素D口服日常补充剂量的患者(83%比13%)。在这项研究中,负荷剂量通过算法算得,算法纳入了基础和目标25(OH)维生素D水平及体重,并且以每周两次50,000 IU的单独剂量施用,直到达到总负荷剂量。

类似的结果已在儿科人群中获得。一项旨在确定恢复儿童正常25(OH)维生素D水平的最有利的维生素D给药方案的系统评价显示,考虑到当前维生素D状态、基线25(OH)维生素D浓度、年龄、体重的维生素D负荷剂量的施用(10,000 IU/kg;最大:400,000 IU),而不是每日补充剂量,代表了最适合迅速提高循环25(OH)维生素D浓度的方案。

高剂量维生素D方案(胆钙化醇300,000 IU)在风湿性疾病,如自身免疫/炎症性风湿性疾病和骨关节炎等患者中被用于纠正维生素D缺乏症和正常化PTH抑制,且效果优于日常治疗方案。

最近,补充维生素D治疗髋部骨折的策略试验(REVITAHIP)表明,在接受髋部骨折手术的老年患者中,高剂量维生素D负荷胆固醇250,000 IU,接着每日补充维生素D和钙26周是安全的,在改善25(OH)维生素D浓度,减少跌倒和疼痛水平方面比每日补充维生素D和钙剂更为有效,虽然在研究结束时,两个研究组达到可比的循环25(OH)维生素D水平。

因此,能够将体内的维生素D增加到与维持剂量所达到的最终平衡浓度相匹配的浓度的负荷剂量,有几个优点:强制维生素D给药方案已被证明是安全的;更早地达到最佳维生素D平衡,个人暴露于潜在有利水平的时间增加,使得有额外的机会从维生素D补充中获得有利效应;维生素D负荷可以以某种方式克服在非酒精性脂肪性肝病进程中显示出的一些有害过程,主要是在非酒精性脂肪性肝炎。

▌其他影响维生素D剂量反应的因素

除了基线循环25(OH)维生素D水平和给药方案外,还有其他一些因素可能在决定总体维生素D平衡以及对维生素D对器官和系统的治疗效果方面起关键作用。

首先,考虑维生素D代谢方面的生物学和个体间的差异是很重要的。维生素D通过紫外线介导的反应在皮肤表面产生、通过食物摄入或通过不同的治疗途径进入人体,主要储存在脂肪细胞中,因此其生物利用度受到总脂肪组织体积的影响。与瘦的人相比,肥胖者通常具有较低的循环维生素D水平,在存在代谢综合征时其差异更加显著,需要补充更大剂量的维生素D来恢复正常平衡。

此外,遗传因素对基线维生素D水平和对维生素D补充的个体反应都有显著的影响。

最近,Zhang M.等人在2200多名绝经后妇女中进行了一项广泛研究,探索补充维生素D和钙前后291多态性与循环血清25(OH)维生素D水平之间的关联,证明了维生素D相关的CYP2R1和GC基因(后者编码维生素D结合蛋白,VDBP)促成基线维生素D浓度的变异性,而位于维甲酸X受体(RXR)基因附近的rs11185644的多态性影响25(OH)维生素D的剂量—反应变化,独立与年龄、体重指数(BMI)和季节性。

遗传学也可以解释不同种族的维生素D缺乏症的流行差异。据了解,黑人的循环维生素D水平普遍低于美国白人,尽管后者的骨质脆弱和骨折发生率较高。VDBP是主要的维生素D载体蛋白,结合总循环25(OH)维生素D的85~90%,并且抑制维生素D的一些作用,因为结合的部分可能无法作用于靶细胞。

基因分型研究表明,两种VDBP-rs4588和rs7041的多态性在一般人群中非常普遍并且与种族相关,它们不仅与血清25(OH)维生素D水平相关,还解释了几乎80%的循环VDBP个体间变异。因此,VDBP相关的单核苷酸多态性通过减少VDBP和25(OH)维生素D,可独立于25(OH)维生素D的浓度测量证明维生素D在不同种族群体中相同的可用性和作用,其次,这些数据指出评估VDBP水平在测定总体维生素D平衡中的重要性。

维生素D受体(VDR)多态性也与维生素D治疗的个体间反应相关,补充维生素D3后,血清25(OH)维生素D水平增加,代谢参数如胰岛素抵抗、糖化血红蛋白和血脂谱改变。

表观遗传学,特别是差异DNA甲基化被认为是补充维生素D后剂量反应浓度的另一个可能决定因素。Zhou Y.等人发现CYP2R1和CYP24A1(两种参与维生素D代谢的细胞色素)的基线DNA甲基化水平能够预测绝经后妇女的维生素D反应变化。

最后,需要考虑的另一个重要方面是在设定维生素D治疗时采用的治疗方法。目前有几种维生素D代谢物可用于恢复正常维生素D水平,其中主要的竞争者是维生素D3和维生素D2(麦角钙化醇)。目前荟萃分析和指南表明胆钙化醇为首选治疗方法,单一大剂量方案时,其在升高维生素D水平方面优于麦角钙化甾醇。维生素D的下游代谢产物,如25(OH)维生素D和125(OH)2维生素D的作用也被大量研究,有证据显示这些治疗与高钙血症和高钙尿症的风险增加相关。

▌结论

几项实验研究表明,维生素D直接调节肝脏炎症和纤维化,改善肝脏对胰岛素的反应,可能通过与不同细胞类型表达的特异性VDR结合进入肝脏。

流行病学证据显示维生素D缺乏症与NAFLD存在相关性,强化了干预恢复最佳维生素D水平作为NAFLD管理治疗选择的的理论。根据这些考量和迄今为止进行的试验所得到的批判性结果,重新考虑是否需要进一步调查维生素D的补充在非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎中的应用。

维生素D是一种分子,除了在骨骼和矿物质平衡中的中心作用之外,它还在几种生物学系统中发挥有益作用。而且,血液维生素D浓度的测量被验证并且已标准化,因此可以相对于基线水平个性化补充维生素D,并且在整个介入期间监测治疗的安全性。

研究维生素D补充剂在非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎中作用的随机对照试验的总数非常有限,最近有关维生素D给药剂量方案的试验与以前的试验有所不同。可能需要更多的具有适当的研究设计调查,然后才能得出恢复最佳维生素D平衡对脂肪肝疾病肝损害的益处。

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