Blood:VIII因子在内质网中形成可逆性的淀粉样蛋白
2020-03-05 QQY MedSci原创
中心点:FVIII在ER中形成淀粉样聚积物,并以伴蛋白和葡萄糖依赖的方式溶解,从而产生分泌型功能性FVIII。A1结构域中的一个短链氨基酸模体启动β-sheet聚合,ER伴侣蛋白BiP与该模体结合可防止聚合。摘要:A型血友病,一种X染色体连锁的出血性疾病,由VIII因子(FVIII)缺陷引起的,采用蛋白替代疗法治疗。不幸的是,由于重组FVIII是由哺乳动物宿主细胞分泌的低水平分泌产物,因此该方案成
FVIII在ER中形成淀粉样聚积物,并以伴蛋白和葡萄糖依赖的方式溶解,从而产生分泌型功能性FVIII。
A1结构域中的一个短链氨基酸模体启动β-sheet聚合,ER伴侣蛋白BiP与该模体结合可防止聚合。
摘要:
A型血友病,一种X染色体连锁的出血性疾病,由VIII因子(FVIII)缺陷引起的,采用蛋白替代疗法治疗。不幸的是,由于重组FVIII是由哺乳动物宿主细胞分泌的低水平分泌产物,因此该方案成本较高。FVIII表达激活内质网应激反应,引起氧化应激,诱导细胞凋亡。重要的是,在多细胞动物中,引起蛋白错误折叠和聚合的因素知之甚少。
在本研究中,研究人员发现了导致FVIII形成聚集物的内在和外在因素。当FVIII合成增加或葡萄糖代谢受到抑制时,FVIII会在内质网中形成淀粉样原纤维。值得注意的是,在葡萄糖代谢恢复后,FVIII淀粉样蛋白可以溶解,并产生功能性的分泌FVIII。
两个ER伴侣蛋白家族和他们的共同伴侣蛋白BiP和CANX/CRT,促进了FVIII在ER中的溶解,而前者也需要被降解。FVIII A1结构域的一个短的聚合模体(称为Aggron),对b-sheet聚合是必不可少的,也是足够的,BiP与Aggron结合可以防止淀粉样发生。
总而言之,本研究为限制FVIII分泌和ER蛋白聚合的一般机制提供了新的见解,并对正在进行的A型血友病基因疗法临床试验具有意义。
原始出处:
Juthakorn Poothong, et al.Factor VIII exhibits chaperone-dependent and glucose-regulated reversible amyloid formation in the endoplasmic reticulum.Blood. March 3, 2020.
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