【麻海新知】精准免疫治疗改善脓毒症预后：ImmunoSep随机临床试验

脓毒症是一种因机体对感染的调节失衡反应所导致的危及生命的器官功能障碍。多项随机对照临床试验曾探索免疫治疗策略，但均未能证实其可改善患者预后。这很可能与免疫调节紊乱的高度异质性有关——其表现范围广泛，从过度炎症反应到免疫抑制状态不等。因此，在脓毒症中采用精准化免疫治疗策略或许势在必行，其核心在于借助生物标志物实现对免疫调节紊乱状态的快速、准确分型。近期研究数据表明，脓毒性休克患者可根据血清铁蛋白浓度及单核细胞表面人白细胞抗原DR（HLA-DR）的表达水平，被划分为三类免疫激活状态：（1）巨噬细胞活化样综合征，表现为以组织巨噬细胞过量产生白细胞介素-1（IL-1）为特征的高炎症状态；（2）脓毒症诱导的免疫麻痹，表现为淋巴细胞（常伴髓系细胞）耗竭与凋亡所致的低炎症状态；（3）未归类患者，即不符合上述两类免疫调节紊乱特征者。接受7天静脉输注重组人IL-1受体拮抗剂治疗的巨噬细胞活化样综合征患者，其SOFA评分较安慰剂组有所下降，尽管该效应持续时间有限。另有研究提示，具有免疫刺激作用的重组人干扰素γ或可逆转脓毒症诱导的免疫麻痹。由来自欧洲的国际多中心Ⅱb期研究旨在针对存在巨噬细胞活化样综合征（高炎症状态）或脓毒症诱导免疫麻痹的脓毒症患者，分别采用IL-1受体拮抗剂（Anakinra）或重组人干扰素γ实施精准免疫治疗，是否相较安慰剂更能改善器官功能障碍。该文2025年12月8日发表于JAMA（doi: 10.1001/jama.2025.24175）。

 方法

ImmunoSep是一项前瞻性多中心、干预性、随机双盲、双模拟、安慰剂对照的临床试验，共纳入6个国家（希腊、德国、意大利、荷兰、瑞士和罗马尼亚）33个研究中心。由于本研究首次以精准化策略评价试验药物，故被界定为Ⅱb期试验。

在采血及入组前，由受试者本人或其直系亲属签署书面知情同意书（当患者无法自主签署时）。纳入对象为成年患者，病因包括社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎或原发性菌血症，且符合Sepsis-3共识定义的脓毒症诊断标准，并存在巨噬细胞活化样综合征或脓毒症诱导的免疫麻痹。自脓毒症发病至开始设盲干预的时间窗不得超过72小时。排除标准包括：（1）腹腔感染——因其病灶控制时间存在混杂因素；（2）尿路感染——因其预后通常优于其他病因所致脓毒症；（3）无巨噬细胞活化样综合征的SARS-CoV肺炎。

入组时，合格受试者采集6 mL血液，6h内运送至各参与国指定的中心实验室，检测血清铁蛋白浓度及CD45/CD14阳性单核细胞表面HLA-DR受体数量。铁蛋白水平＞4420 ng/mL者归为巨噬细胞活化样综合征；铁蛋白水平≤4420 ng/mL且CD45/CD14单核细胞表面HLA-DR分子数＜5000者归为脓毒症诱导的免疫麻痹。铁蛋白水平≤4420 ng/mL且CD45/CD14单核细胞表面HLA-DR受体数≥5000者则判定为“未分类免疫状态”，不予纳入本研究。

入组患者按1:1比例随机分配至两组：（1）干预组：标准治疗联合精准免疫治疗；（2）对照组：标准治疗联合安慰剂免疫治疗。各研究中心采用独立计算机生成的随机序列完成分组（图1）。所有患者均接受为期15天的治疗，每8h静脉注射1次或每48h皮下注射1次。在精准免疫治疗组中，巨噬细胞活化样综合征患者静脉注射IL-1受体拮抗剂-Anakinra 200 mg；脓毒症所致免疫麻痹患者皮下注射剂量为100µg重组人干扰素γ。巨噬细胞活化样综合征或脓毒症所致免疫麻痹患者也有分别接受安慰剂治疗，分别给予静脉注射0.9%氯化钠注射液20ml，或皮下注射0.9%氯化钠注射液0.5ml。肌酐清除率<30ml/min则静脉给药剂量减半。

基线资料包括人口统计学特征、合并疾病、APACHEⅡ评分、Charlson合并症指数［CCI］及SOFA评分、基础感染类型、实验室检查结果以及微生物学检查。患者入住ICU期间每日记录最高SOFA评分及器官支持治疗情况，直至出院，包括是否接受机械通气、血管活性药物或连续性肾脏替代治疗。此外，于第2、4、7、15、21及28日采集生物样本，检测铁蛋白水平及CD45/CD14单核细胞表面HLA-DR表达。

主要终点为各组患者在第9天时平均SOFA评分较基线下降≥1.4分者所占比例。平均SOFA评分变化值通过第1天基线SOFA评分减去第2至9天SOFA评分的平均值得出。该终点评估设定9天观察窗口，依据既往Efficacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis（VISEP）9与MAXSEP10两项随机对照试验数据，结果显示平均SOFA评分降低1.4分与28天死亡率下降相关。本研究共设6项预先指定的次要终点：（1）在巨噬细胞激活样综合征或脓毒症诱导的免疫麻痹患者中，第9天平均SOFA评分较基线下降≥1.4分；（2）28天死亡率；（3）90天死亡率；（4）第15天平均SOFA评分较基线下降≥1.4分；（5）脓毒症诱导的免疫功能障碍（SIDF）的逆转；（6）第15天感染得到控制。对于巨噬细胞激活样综合征患者，SIDF逆转定义为铁蛋白水平较基线下降≥15%；对于脓毒症诱导的免疫麻痹患者，则定义为CD45/CD14单核细胞表面HLA-DR受体绝对数量较基线增加超过8000个/细胞。第15天时，由各中心研究者依据预设标准将感染状态分为“已控制”“中等”“治疗失败”或“继发感染”。一项针对主要终点的敏感性分析排除了第9天前出院的患者。探索性事后分析包括：（1）SIDF逆转所需时间；（2）基线APACHE II评分；（3）基线CCI；（4）基于预测28天死亡率可能性划分的基线SOFA评分亚组。上述严重程度评分的截断值依据各自受试者工作特征曲线的约登指数确定。交互作用具有统计学意义的标准为P＜0.05。

本研究主要终点的检验效能设定为：干预组预期达标率为40%，对照组为20%。在显著性水平5%、检验效能90%的前提下，每组需纳入117例患者；考虑约15%的脱落率，最终计划入组280例。

主要分析纳入所有随机化后未撤回知情同意、亦未要求删除全部数据的患者。对于第9天前死亡的患者，将其死亡当日直至第15天的所有SOFA评分均替换为24分（SOFA评分最大值）；对于第9天前出院回家或失访的患者，则采用其最后记录的SOFA评分进行末次观测值结转。所有分析中，SOFA评分均作为连续变量进行参数化处理。

主要终点及所有次要终点的组间比较采用Fisher精确检验；采用Kaplan-Meier法和Cox回归分析呈现生存情况，并报告风险比（HR）及其95% CI；SIDF逆转时间的组间比较亦采用Cox回归分析；第15天感染状态（定义为已缓解、中间状态、治疗失败或继发感染）的组间比较则采用有序回归分析。P＜0.05视为具有统计学意义。

结果

在筛选的672例患者中，共281例被随机分组。首例患者于2021年8月5日入组，末例患者的随访于2024年4月29日完成。最终纳入主要分析的人群为276例患者，两组基线特征均衡可比。48例患者（17.4%）被归类为巨噬细胞活化样综合征（其中25例分配至Anakinra治疗组，23例分配至安慰剂组）；228例患者（82.6%）被归类为脓毒症诱导的免疫麻痹（其中106例分配至重组人干扰素γ治疗组，122例分配至安慰剂组）。在精准免疫治疗组中，21例患者（16.0%）于第9天前死亡，对照组为29例（20.0%）。另有8.3%的患者因在第9天前转出ICU而沿用其最后记录的SOFA评分。

主要终点  

主要终点（第9天时平均SOFA评分较基线降低≥1.4分）在精准免疫治疗组131例患者中出现46例（35.1%），安慰剂组145例患者中出现26例（17.9%）（P＝0.002；表2及图2A）。在校正基线疾病严重程度后的验证性模型中，精准免疫治疗策略与第9天达到预设SOFA评分降幅显著相关（校正后OR＝2.49；95% CI：1.42–4.36）。为直观呈现随机化后的SOFA评分变化趋势，热图显示精准免疫治疗组的总SOFA评分整体低于安慰剂组（图2B）。

次要终点  

[1]. 至第9天平均SOFA评分降低≥1.4分的目标，在两类免疫失调状态中均达成。在巨噬细胞活化样综合征患者中，精准免疫治疗组25例患者中有12例（48.0%）、安慰剂组23例患者中有4例（17.4%）于第9天实现平均SOFA评分降低，组间差异有统计学意义（P = 0.04）。同样，在脓毒症所致免疫麻痹患者中，精准免疫治疗组106例患者中有34例（32.1%）、安慰剂组122例患者中有22例（18.0%）于第9天达到预设的平均SOFA评分降低目标，组间差异亦具统计学意义（P = 0.02）。 

[2]. 28天全因死亡率在精准免疫治疗组131例患者中为57例（43.5%），安慰剂组145例患者中为72例（49.7%），组间差异未达统计学显著性（P = 0.34）。

[3]. 90天全因死亡率组间无显著差异。

[4]. 至第15天平均SOFA评分降低≥1.4分的比例，精准免疫治疗组（131例中51例，39.7%）高于安慰剂组（145例中34例，23.4%），差异具有统计学意义（P = 0.004）。  

[5]. 在125例患者的亚组中，至第28天SIDF逆转者，精准免疫治疗组59例中有46例（78.0%），安慰剂组66例中有32例（48.5%），组间差异极显著（P < 0.001；表2）。  

[6]. 在有序回归模型中，精准免疫治疗组患者至第15天感染结局更差的比值比显著低于安慰剂组（OR = 0.59；95%CI：0.38–0.91；P = 0.02）。  

事后分析与亚组分析  

精准免疫治疗组SIDF逆转所需时间显著缩短。交互作用检验显示精准免疫治疗组与CCI≥5且SOFA评分≥10的患者在主要终点达成方面的交互作用统计学显著性；以及精准免疫治疗组与CCI≥5且SOFA评分≥10的患者在28天死亡率降低方面的交互作用。在任何亚组与精准免疫治疗之间，均未发现其对90天死亡率影响的显著交互作用。

不良事件  

共报告严重治疗期间出现的不良事件1069例，涉及245名患者（88.8%）；其中13例为严重不良反应，与研究用药可能相关3例（probably），10例大致相关（possibly）；anakinra组报告2例严重不良反应，重组人干扰素γ组7例，安慰剂组4例。6例严重不良反应被判定为可疑非预期严重不良反应，涉及5名患者；其中3名患者（2.5%）接受安慰剂，2名患者（1.9%）接受重组人干扰素γ（）。在严重治疗期间出现的不良事件发生率方面，发现两项具有统计学意义的组间差异：anakinra组贫血发生率升高；重组人干扰素γ组出血发生率升高。值得注意的是，重组人干扰素γ组的4例出血事件均发生于血小板减少症患者中；但两组间血小板减少症发生率无显著差异。

非严重治疗期间出现的不良事件比较显示：重组人干扰素γ组心动过缓发生率降低；anakinra组发生肠梗阻体征减少；重组人干扰素γ组则出现更多肌酐升高、纤维蛋白原降低及γ-谷氨酰转移酶升高。

结论

在脓毒症患者中，针对巨噬细胞活化样综合征免疫高反应及脓毒症所致免疫麻痹的精准免疫治疗策略，较安慰剂组在第9天即显著改善器官功能障碍。

麻海新知的述评

脓毒症免疫反应具有高度复杂性和动态演变性，主要体现在：①双重性与动态演变：脓毒症并非简单的“过度炎症”或“免疫抑制”，而是早期（急性期）系统性炎症反应综合征（SIRS） 与中晚期代偿性抗炎反应综合征（CARS） 或免疫麻痹并存、相互交织并随时间动态演变。患者可能同时处于“高炎症”与“免疫抑制”状态。②免疫细胞功能障碍：先天免疫与获得性免疫均可出现障碍，可表现单核/巨噬细胞功能紊乱（如HLA-DR表达下调、呈递能力下降）、中性粒细胞功能障碍（迁移异常、NETs形成失调）、树突状细胞耗竭；或者淋巴细胞广泛凋亡（尤其是CD4+T细胞、B细胞），存活淋巴细胞功能耗竭（如T细胞增殖能力下降、细胞因子产生减少），调节性T细胞（Treg）比例可能增加。③免疫细胞发生糖代谢、脂代谢和氨基酸代谢重编程，如糖酵解增强、线粒体功能障碍，导致细胞能量危机和功能异常。酸中毒、缺氧等微环境加剧免疫抑制。④受年龄、基础疾病、病原体种类、感染部位、遗传背景等因素影响，不同患者的免疫状态（炎症型、免疫抑制型、混合型等）和演变轨迹差异显著。传统“一刀切”的抗炎或免疫增强策略（如单一细胞因子拮抗剂）临床试验大多失败，原因正是忽视了上述复杂性。精准免疫治疗的核心在于：基于对个体患者实时免疫状态的精确评估，在正确的时间窗，对正确的靶点，实施正确的干预。

脓毒症精准治疗前提是不需要精准免疫分型与动态监测。本文中将免疫状态划分为三类：（1）巨噬细胞活化样综合征，表现为以组织巨噬细胞过量产生白细胞介素-1（IL-1）为特征的高炎症状态；（2）脓毒症诱导的免疫麻痹，表现为淋巴细胞（常伴髓系细胞）耗竭与凋亡所致的低炎症状态；（3）未归类患者，即不符合上述两类免疫调节紊乱特征者。多维度免疫图谱监测评估的方法还包括 ① 细胞层面：常规监测淋巴细胞计数、单核细胞HLA-DR表达（mHLA-DR，反映抗原呈递能力）、中性粒细胞CD64指数、调节性T细胞比例等。② 分子/功能层面：检测细胞因子谱（如IL-6, TNF-α, IL-10, IFN-γ等）、淋巴细胞刺激后的细胞因子释放能力、全血/单细胞转录组测序、代谢组学分析。③ 探索如免疫检查点分子（PD-1, PD-L1, CTLA-4）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）等更具功能指向性的标志物。

治疗应基于分型的靶向干预。针对“免疫激活/高炎症”表型（通常见于早期）：① 在明确存在过度炎症且无严重免疫抑制证据的患者中，选择性使用IL-1受体拮抗剂（Anakinra）、JAK抑制剂（巴瑞替尼等） 或IFN-γ中和抗体，而非广谱抗炎。②使用靶向补体系统C5a抑制剂（如Vilobelimab），在抑制过度炎症和凝血激活方面可能有一定前景。③采用高吸附特异性的滤器（CytoSorb）选择性清除炎症介质，需结合实时免疫监测以确定最佳治疗窗口。针对“免疫麻痹/免疫抑制”表型：① 对于伴有T细胞耗竭（PD-1高表达）和继发感染风险高的患者，谨慎使用PD-1/PD-L1抑制剂（如纳武利尤单抗）或IL-7受体激动剂，以逆转T细胞功能障碍。这是当前最有前景的精准方向之一，但必须严格筛选患者，避免诱发过度炎症。② 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）或干扰素-γ（IFN-γ）用于逆转单核/巨噬细胞功能麻痹（如mHLA-DR持续低表达），恢复其吞噬和杀菌能力。③ 胸腺肽α1：调节Th1/Th2平衡，可能改善淋巴细胞功能。针对“混合失衡”或动态演变的患者：时序治疗与联合策略，早期以控制有害炎症为主，同时密切监测免疫抑制指标；一旦出现免疫麻痹迹象，及时转换为免疫增强策略。未来可能探索“鸡尾酒疗法”，如短程抗炎药序贯免疫刺激剂。间充质干细胞（MSCs）因其免疫调节的双向性（抑制过度炎症的同时促进病原清除和组织修复）理论上适合复杂失衡状态，但仍需精准确定输注时机和人群。

脓毒症精准免疫治疗的挑战在于床边快速多组学的免疫监测技术亟待开发，以实现实时指导治疗。另外还需要切记，没有一把高精狙击枪就能打赢一场战疫，在针对脓毒症这一场战疫中，应当将精准免疫治疗与源头控制（感染灶清除、合理抗菌药物）、器官支持和整体代谢/内环境管理紧密结合。免疫治疗是综合治疗的一部分，不能孤立进行。

原始文献：

Giamarellos-Bourboulis EJ, Kotsaki A, Kotsamidi I, et al. Precision Immunotherapy to Improve Sepsis Outcomes: The ImmunoSep Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025:e2524175. doi: 10.1001/jama.2025.24175.