Cancer Cell | MD安德森癌症中心重磅空间多组学研究：结直肠癌转移灶全景图谱揭秘转移复发难题

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虽然结直肠癌（CRC）的筛查和治疗都取得了显著进展，但预后并不理想。CRC患者常因治疗后存在的微小残留病灶（MRD）及持续性微转移而复发，转移性病变患者的5年总生存率（OS）约为14%。因此全面探究驱动CRC转移的生物学机制，有助于改善患者的长期生存率。目前，空间多组学已彻底改变癌症研究格局。针对CRC转移灶的空间研究仍缺乏对更广泛细胞复杂性特征的充分表征，这限制了更精准、基于空间信息的生物标志物策略的研发进展。

近日，美国MD安德森癌症研究中心团队利用空间多组学分析技术，包括高分辨率空间转录组学、激光捕获显微切割多区域全基因组测序（LCM- WGS）以及高通量蛋白质成像技术，对来自19例CRC患者的49个肿瘤样本（包括原发性CRC及匹配的肝转移灶（CLiM）和肺转移灶（CLuM））进行了空间多模态分析和病理学分析。研究系统解析了原发CRC、微转移灶与大转移灶在克隆结构、空间分布模式、分子特征及组织排列方面的差异，揭示了肿瘤部位特异性的转录组改变以及与肝、肺转移相关的生物学机制。同时，研究鉴定并验证了一种CLiM特异性基因特征谱，该特征与原发性CRC的转移风险相关，并可预测患者MRD状态、无病生存期（DFS）及化疗耐药性。

主要研究内容

研究概要

空间多组学使得研究原发肿瘤与转移瘤中微观肿瘤扩散的细胞及生物学特征成为可能。为全面解析原发性CRC与转移灶的分子特征、空间结构及与临床意义，研究团队构建了一个包含19例CRC患者的空间多组学数据集（图1A）。该队列样本选取了肝大转移灶（CLiMa）、肝微转移灶（CLiMi）、匹配肺大转移灶（CLuMa）、肺微转移灶（CLuMi）和原发性CRC，分析采用了Visium ST技术、Visium HD ST技术、LCM- WGS技术和PhenoCycler-Fusion超高通量蛋白质成像技术。在转录组分析中，研究整合了CLiM样本的RNA测序数据及来自公共数据集GEO、TCGA的RNA测序数据以及原发CRC队列数据（图1B）。

此外，研究团队将配对H&E染色图像的组织病理学特征与空间转录组谱数据相结合，筛选了341,328个空间分辨Visium ST检测点纳入后续分析（图1D）。这些检测点的病理学注释被分成三个层级结构：第一层根据肿瘤位置：CLiM型、CLuM型及原发性CRC；第二层为肿瘤组织、非肿瘤组织、坏死组织或其他类型；第三层为25种组织学亚型。通过将这些病理注释与组织结构及基因表达谱相结合，研究进一步阐明了CLiM、CLuM以及原发性CRC组织中克隆结构、转录组特征及通路活性的空间动态变化。

图1.研究概述、病理分析及CRC转移灶的空间分布图

为绘制肿瘤细胞富集区域的空间克隆结构图谱，研究基于Visium ST数据推断了拷贝数变异（CNV），以评估原发性和转移性CRC的全基因组水平改变，并重建了系统发育树以界定肿瘤的进化轨迹（图2）。研究显示，原发性CRC与CLuM的CNV谱高度相似，CLiM的变异数量较少。系统发育重建表明，CLiMi与CLiMa具有共同起源，CLiMi起源于早期克隆分化，并持续处于类似干细胞的静止状态，符合转移性休眠特征；CLiM和CLuM的细胞分化程度低于原发性CRC。

图2. CRC与转移灶的空间克隆结构。

在空间转录异质性分析中，研究团队在CLiM、CLuM和原发性CRC数据集识别了与特定空间分布、跨器官的共识标记基因，明确了CRC转移灶中空间转录程序的保守核心特征，并揭示了肿瘤及间质区室存在的器官特异性适应性变化。

研究团队进一步整合了PhenoCycler-Fusion超高通量蛋白质成像技术与Visium HD ST技术，在单细胞蛋白质和RNA水平验证了上述基于Visium ST数据的研究结果，证明了转录组数据与蛋白质组数据的高度一致性。为提高细胞分辨率，研究通过核分割技术和细胞水平重建技术和Harmony软件整合数据集，并基于标志物表达对细胞群进行注释（图3）。在CLiM样本的801,392个细胞中鉴定出16种细胞类型，在原发性CRC样本的545,885个细胞中鉴定出17种细胞类型，并且Visium HD ST能够识别罕见细胞类型。

图3.空间保守核心特征的识别与分析

转录组分析发现，CRC在组织各层中的进展伴随着协调性的转录与代谢重编程，从而向适应低氧且具有侵袭性的表型转化。大转移灶与微转移灶肿瘤微环境（TME）的空间差异分析显示，大转移灶被肌成纤维细胞包绕，微转移灶处于以T细胞耗竭及独特配体-受体信号网络为特征的免疫抑制微环境中，提示其存在协调一致的免疫逃逸程序。

值得注意的是，研究团队通过差异表达基因（DEG）分析识别了CLiMi的特异转录组特征，确定了一个6基因特异性基因谱（BCL7B、COX17、RNF40、YME1L1、WEE1、AEN）。在Visium ST数据中，CLiMi的表达水平显著高于CLiMa及正常区域。研究进一步评估了这6基因标志物与患者较差的生存率、复发及治疗耐药性的关联。分析发现，复发患者的6基因标志物评分显著高于未复发患者；6基因特征高表达与较短的无进展生存期（DFS）相关，并显示出整体生存期（OS）较差的趋势；6基因谱在化疗后及耐药治疗样本中显著升高。以上结果表明，6基因谱或可作为独立CRC队列中复发及不良预后的稳健且可重复的生物标志物。

图4. CLiMi 6基因特征谱的鉴定及其临床意义

 结 语 

该研究对CLiM、CLuM及原发性CRC进行了全面的空间多模态分析，发现了与肿瘤浸润和转移扩散相关的遗传异质性，并识别出在不同肿瘤部位和组织学成分中具有潜在临床意义的共同及特异性改变，为理解原发性及转移性结直肠癌中微小肿瘤扩散的进化动力学提供了空间框架。

原文信息：

Yang Liu, Akshaya S. Jadhav, Yuwen Pan, et al. Spatial multi-omics landscape of colorectal cancer macro- and micrometastases, Cancer Cell. July 09, 2026. DOI: 10.1016/j.ccell.2026.06.009