Br J Cancer:TNIK抑制剂NCB-0846阻断TGFβ/SMAD信号通路抑制肺癌的转移
2020-12-08 xiaozeng MedSci原创
癌症的转移是癌症患者死亡的主要原因,目前仍是临床肿瘤学的一大主要挑战。上皮-间质转化(EMT)最初是在胚胎发育中提出的,越来越的的研究显示在癌症的转移过程中EMT起着至关重要的作用。
癌症的转移是癌症患者死亡的主要原因,目前仍是临床肿瘤学的一大主要挑战。上皮-间质转化(EMT)最初是在胚胎发育中提出的,越来越的的研究显示在癌症的转移过程中EMT起着至关重要的作用。
在EMT进程中,癌细胞失去上皮细胞的粘附/极性并获得间充质特性。EMT增加了细胞的可塑性和运动性,从而促进肿瘤细胞离开其原生部位,通过全身循环,并在远端重建肿瘤。因此,开发抑制EMT的治疗策略对于癌症转移的预防至关重要。
NCB-0846抑制TGFβ1诱导的EMT进程
TNIK是β-catenin/TCF4转录复合物的组成成分,对于Wnt靶基因的转录至关重要。研究人员前期开发了能够抑制TNIK的小分子化合物NCB-0005。该研究旨探究NCB-0846对TGFβ1诱导的肺癌EMT进程的影响。
NCB-0846抑制肺癌细胞的转移
研究人员发现,NCB-0846能够抑制TGFβ1诱导的A549细胞的EMT进程。该抑制作用与SMAD2/3蛋白的磷酸化和核转运相关。 通过尾静脉注射免疫缺陷型小鼠发现,NCB-0846能够抑制TGFβ1诱导的A549细胞的肺转移。进一步的研究显示,EMT的抑制作用是通过抑制TGFBR1(I型TGFβ受体)基因所介导的,而该作用有一部分是通过诱导靶向TGFBR1转录的的microRNA(miR-320和miR-186)实现的。
总而言之,该研究结果显示,NCB-0846能够通过在转录水平上下调TGFBRI的表达,从而阻断TGFβ/SMAD信号转导通路和抑制肺癌细胞的EMT进程,该研究也提供了一种潜在的有希望的预防肺癌患者转移的方法。
原始出处:
Sugano, T., Masuda, M., Takeshita, F. et al. Pharmacological blockage of transforming growth factor-β signalling by a Traf2- and Nck-interacting kinase inhibitor, NCB-0846. Br J Cancer (27 November 2020).
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