J Hematol Oncol：肿瘤新抗原与突变负荷在癌症免疫治疗中的突破与展望

癌症免疫治疗利用人体免疫系统识别并消灭肿瘤细胞，已成为现代肿瘤治疗的重要里程碑。自细菌疗法开启免疫治疗之后，到当代免疫检查点抑制剂（ICI）、溶瘤病毒（OV）、细胞因子及肿瘤疫苗等多种策略的开发，免疫治疗不断深化对肿瘤免疫微环境（TME）复杂性的理解。同时，患者对免疫治疗的响应率参差不齐，迫切需要精准的生物标志物来指导治疗决策，提升疗效并降低副作用风险。

新抗原（Neoantigen）与肿瘤突变负荷（TMB）作为预测免疫治疗反应的关键指标，正引领癌症免疫治疗进入个性化和精准化时代。新抗原是肿瘤细胞因体细胞突变产生的、非自身蛋白质片段，能够被免疫系统识别为“非自我”，激活特异性的T细胞免疫反应。TMB则衡量肿瘤基因组中非同义突变的数量，是新抗原潜力的间接反映，突变负荷越高，产生免疫原性新抗原的概率越大。本文系统综述了新抗原与TMB在癌症免疫治疗中的作用机制、临床应用及未来挑战。

图：新抗原、TMB与癌症免疫治疗的重要里程碑事件

肿瘤新抗原与突变负荷的定义与关联

新抗原源自肿瘤细胞独特的非同义体细胞突变，编码产生与正常组织蛋白不同的肽段。这些肽段通过主要组织相容性复合体（MHC）分子展示在肿瘤细胞表面，成为T细胞识别的靶点。新抗原的免疫原性依赖于其与MHC的结合亲和力及T细胞受体（TCR）的识别能力。

图：新抗原、TMB与癌症免疫治疗之间的相互关系

TMB表示单位基因组范围内的非同义突变数目，是评估肿瘤潜在新抗原库的间接指标。高TMB通常提示肿瘤具有更丰富的新抗原谱系，从而可能激发更强的抗肿瘤免疫反应。尽管TMB和新抗原数量总体相关，TMB不能完全反映新抗原的质量和免疫原性，因此新抗原负荷（TNB）作为更精确的免疫治疗预测指标受到重视。

新抗原识别依赖多组学技术，结合全外显子测序（WES）、RNA测序以及质谱免疫肽组学，借助生物信息学算法如NetMHCpan等预测MHC-肽结合亲和力和TCR识别概率，实现精准的新抗原筛选。新抗原的不断精准鉴定促进个性化疫苗和细胞治疗的发展。

新抗原驱动的免疫治疗机制

新抗原特异性免疫反应是免疫治疗成功的关键。CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）识别肿瘤表面呈递的新抗原-MHC I复合物，通过释放穿孔素和颗粒酶诱导肿瘤细胞凋亡。CD4+辅助T细胞则分泌细胞因子，增强CTL功能并维持免疫记忆。

然而，持续抗原刺激及免疫抑制微环境导致T细胞耗竭，表现为抑制性受体如PD-1、CTLA-4的过度表达及表观遗传重塑，限制了免疫效应。免疫检查点抑制剂阻断此类抑制信号，恢复耗竭T细胞功能。结合IL-7、IL-15等细胞因子治疗及表观遗传调节剂，进一步逆转T细胞耗竭，提升治疗效果。

图：基于新抗原的免疫治疗作用机制

联合放疗、化疗能够通过诱导免疫原性细胞死亡释放新抗原，提升肿瘤免疫原性。溶瘤病毒通过直接裂解肿瘤细胞及激活先天免疫，促进新抗原暴露和T细胞浸润。新抗原疫苗可激活和扩大新抗原特异性T细胞，联合免疫检查点抑制剂治疗则能克服免疫逃逸，实现更强抗肿瘤反应。

肿瘤通过下调HLA表达或破坏抗原加工路径实现免疫逃逸，干扰新抗原的展示。利用干扰素-γ（IFN-γ）刺激及表观遗传调节剂恢复抗原呈递机制，成为增强免疫治疗的新策略。

新抗原疫苗与免疫治疗的临床进展

近年来，个性化新抗原疫苗在多种实体瘤的临床试验中展现出良好安全性与免疫原性。以mRNA疫苗为代表，通过优化密码子、加入脂质纳米颗粒（LNP）载体及保持RNA本身的免疫激活特性，实现了疫苗的高效表达与免疫启动。临床数据表明新抗原疫苗可诱导多克隆CD8+ T细胞反应，并与免疫检查点抑制剂协同，显著降低黑色素瘤和胰腺癌患者复发率。

CAR-T细胞疗法通过工程化T细胞表达特异性TCR或嵌合抗原受体，针对肿瘤内胚系驱动突变如EGFRvIII实现精准攻击。改良的逻辑门控系统如SynNotch降低脱靶风险，增强治疗特异性。糖类抗原如MUC1、GD2等成为跨肿瘤新抗原靶点，CAR-T治疗在神经母细胞瘤和中枢神经系统肿瘤中取得突破性成果。

溶瘤病毒治疗（如T-VEC、DELTACT）通过诱发肿瘤微环境内免疫反应，与免疫检查点抑制剂结合提升疗效。病毒载体的改造使其表达免疫调节因子（IL-12、IL-15）进一步增强抗肿瘤免疫。

TMB在免疫治疗中的应用

TMB作为免疫治疗反应的预测生物标志物，其机制涵盖新抗原生成、抗原呈递、免疫识别及宿主免疫功能等多方面。高TMB肿瘤富含新抗原，有利于增强T细胞识别和杀伤。但肿瘤异质性、抗原呈递缺陷及免疫抑制微环境均可限制TMB预测效能。

液体活检、超敏测序技术和单细胞组学的发展，使得动态监测TMB及肿瘤免疫状态成为可能。结合PD-L1表达、微卫星不稳定性（MSI）和HLA基因型多维标志物的集成，提升了治疗反应预测的准确性。

FDA已批准基于TMB≥10突变/兆碱基的免疫检查点抑制剂适应症，多个临床试验验证了TMB与免疫治疗反应的相关性。不同肿瘤类型对TMB阈值及其预测价值存在差异，强调个体化标志物整合的重要性。

图：癌症免疫治疗中TMB的检测

未来挑战与展望

虽然新抗原和TMB为精准免疫治疗提供了新视角，但仍面临肿瘤异质性、免疫逃逸、T细胞耗竭和生产工艺复杂性等挑战。新抗原的高度个体化及HLA多态性限制了广泛应用，开发共享新抗原和利用HLA超型覆盖策略有望解决部分瓶颈。

新兴的多组学集成、机器学习模型和空间组学技术，正推动新抗原预测和免疫反应监测的精确化。联合化疗、放疗及免疫治疗的综合策略，通过诱导新抗原释放及抗免疫耐受机制，提升治疗持久性。

未来，人工智能辅助设计、大规模个性化生产平台与跨学科合作，将加速新抗原与TMB驱动的精准免疫治疗在临床的广泛应用，实现癌症免疫治疗的持续突破。

结语

新抗原与肿瘤突变负荷作为癌症免疫治疗的核心生物标志物，推动了肿瘤精准免疫学的进步。其机制阐释了免疫系统识别与消除肿瘤的本质，临床试验展现出显著治疗潜力。借助多组学技术、机器学习和先进的临床试验设计，未来有望克服现有限制，提升疗效并拓展受益患者群。新抗原和TMB的深度整合，将引领免疫治疗进入更为精准和个性化的新纪元。

原始出处

Sun S, Liu L, Zhang J, et al. The role of neoantigens and tumor mutational burden in cancer immunotherapy: advances, mechanisms, and perspectives. J Hematol Oncol. 2025;18(1):84. Published 2025 Sep 2. doi:10.1186/s13045-025-01732-z

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