突发室速！药物这样用太“凶险”了
2019-03-23 简书 唐群中 医学界心血管频道
药物是临床医生治病救人的一把武器，我们需要熟知应用的每一个药物的特性，才能用好这把武器，否则，一不小心，这把武器有可能变成伤人凶器。
药物是临床医生治病救人的一把武器，我们需要熟知应用的每一个药物的特性，才能用好这把武器，否则，一不小心，这把武器有可能变成伤人凶器。
本来是房颤，这么突然就室速了呢？
“哐——”医办室的门被打开。
“医生，8床出室速了，你快过去看一下。”
急忙来到床边，患者已经意识模糊，监护器上跳动着的心电波形像扭动的丝带上下翻转——尖端扭转型室速（Torsade de pointes，TdP）（图1）。
此时，住院医已经将除颤仪充好了电，非同步双向200J电除颤后很快心电波形恢复窦性心律。
图1：患者意识模糊时心电示波
“2g硫酸镁入50 mL生理盐水10 min内泵入，另一条静脉通路持续静脉滴注500 mL生理盐水+2g氯化钾+2g硫酸镁。复查一份心电图。”
此时患者悠悠转醒，心电监护心室率62 次/分，血压110/60 mmHg，生命体征平稳。
这是一个阵发性房颤应用伊布利特药物复律的老奶奶，68岁，无器质性心脏病病史。发现阵发性房颤6个月，CHA2DS2-VASc评分3分（高血压、＞65岁、女性），一直口服达比加群酯抗凝及胺碘酮控制节律，但效果不佳，此次为行伊布利特药物复律收入院。
术前化验肝肾功能正常，血钾4.43mmol/L，甲功正常。心电图：心房颤动伴快速心室反应，心室率139次/分，QTc 456ms。心脏超声LVEF 58%，左房前后径42mm，略增大。
术中第一组伊布利特1.0mg（20mL）缓慢静推10min，未恢复窦性心律，间隔10min后，第二组伊布利特静推过程中出现TdP及意识丧失。除颤后复查心电图，窦性心律，心室率62次/分，QTc 593ms，明显延长。
QTc间期竟然延长134 ms！这个药什么情况？
伊布利特作为新型的III类抗心律失常药物，因其较高的房扑、房颤转复成功率而备受临床医师青睐，常常用于新发房扑、房颤的药物转复。其最主要及最危险的并发症是TdP。
我们临床实践中也用过不少伊布利特药物复律，但很少见到TdP。即使心电监护发现TdP，持续数秒钟也都自行转复窦性心律。出现持续性TdP并需要电除颤、术后QTc间期延长134ms的案例还是头一次见到。
到底是谁的“锅”？难不成这个患者“很特别”
首先，无电解质丢失诱因，血钾＞4.0mmol/L，除外电解质紊乱因素；
伊布利特的分布容量大，全身血浆清除率高，半衰期平均6小时，不容易体内蓄积，并且该患者肝肾功能正常，除外药物蓄积中毒诱因；
心衰、心肌缺血及心肌肥厚等心肌重构病因，常导致心肌复极重构，构成恶性心律失常的基质，但该患者没有心功能不全临床表现、心脏超声左室射血分数（LVEF）正常，无心肌梗死病史、无心肌缺血临床表现，心电图及心脏超声无心肌肥厚等结构性心脏病证据，均不支持；也没有病窦综合征、II度或以上的房室传导阻滞、多形性室速的病史。
难道跟口服6个月的胺碘酮有关？胺碘酮和伊布利特同为III类抗心律失常药物，通过抑制外向钾离子流、延缓复极，延长心肌动作电位时程（action potential duration, APD）及不应期，从而终止房颤。
心电图表现为QT间期延长。既往研究指出，QT间期延长是TdP发作的一个危险因素。胺碘酮联合伊布利特会进一步加重QT间期延长，理论上会更加容易诱发TdP。
那么，胺碘酮会是伊布利特诱发TdP的帮凶么？
带着这个疑问我们查阅了文献，发现——
胺碘酮：这个锅我不背！
单药应用时，伊布利特组TdP的发生率约2-8%，胺碘酮组则不到1%，伊布利特组明显高于胺碘酮组。
关于联合应用，近年来，循证医学研究提示，长期应用胺碘酮未能复律的患者继续应用伊布利特治疗能提高转复率；新发房颤应用伊布利特未成功复律的患者也能再用胺碘酮尝试复律治疗。
2001年发表在《Circulation》上的一篇研究显示，长期口服胺碘酮的持续性房颤患者联合应用伊布利特进行复律治疗是安全有效的。
2005年《PACE》上的一篇研究也显示，接受胺碘酮治疗的患者再联合伊布利特复律的安全性及有效性不劣于伊布利特单药组。
上述两项研究中口服胺碘酮导致QTc间期延长（QTc间期＞440 ms）的患者并未被排除入组，提示胺碘酮导致的QTc间期延长并不增加TdP发作的风险。
Oral等在一项随机对照研究中报道，对房颤行肺静脉节段性电隔离后即刻房颤复发、电复律未能成功、且静脉应用伊布利特或胺碘酮单药不能复律的患者，序贯联合静脉胺碘酮或伊布利特能够进一步成功复律。
因此，2010年我国《伊布利特临床应用中国专家共识》指出，伊布利特用于正在服用胺碘酮治疗的房扑或房颤患者同样安全有效，疗效与伊布利特单独应用相似。
如果房扑或房颤患者应用伊布利特未能复律时，再给予胺碘酮每日常规剂量继续尝试复律治疗也是安全的。
对于静脉胺碘酮联合应用，虽然近年有同时应用的报告，但临床证据并不充分，共识建议在伊布利特注射后间隔4h使用（考虑到伊布利特半衰期等药代动力学特性）。心衰患者中两药的合用尚未充分评估，不推荐二者联合应用。
同是III类抗心律失常药物，同样延长QT间期，TdP诱发率的差距怎么这么大呢？既然胺碘酮不是伊布利特诱发TdP的帮凶，那么幕后凶手是谁？
抓住“幕后真凶”！竟然潜伏在QT间期里
原来，诱发TdP的关键因素是跨室壁复极离散（transmural dispersion of repolarization, TDR）的增加。
《生理学》里讲到过“心肌合胞体”的概念，即从电生理角度可以将心室肌看做合胞体，整个心室的电活动呈现高度均一性。
但随着对心肌细胞的深入研究，人们发现心室肌的三层细胞：心内膜细胞、心外膜细胞、中膜细胞（mid-myocardium cell，又称M细胞）的复极存在明显的电生理异质性，表现为心外膜最先结束复极，内膜其次，中膜最后，即为跨室壁复极离散（TDR）。
复极完成的不同步导致心室肌跨室壁方向上的电位差，在体表心电图上表现为T波峰末间期，即T波波峰到T波终末的时间（Tp-e interval, 简称Tp-e间期），Tp对应外膜复极结束，Te对应中膜复极结束（图2）。
图2：跨室壁复极离散（TDR）
当TDR异常增大时，心室局部跨室壁电位差增大，形成折返的电生理基础，可诱发后除极、触发活动，并导致以TdP为代表的恶性室性心律失常。
已多项临床研究显示，相比较QTc间期及QT间期离散度，Tp-e以及Tp-e/QT，尤其Tp-e/QT，才是反映TDR大小的精准指标。
Yamaguchi等的研究表明，Tp-e/QT对TdP的预测更优于QTc间期及QT间期离散度。单因素及多因素logistic回归显示Tp-e/QT大于0.28是TdP的强预测因子。
硬核来了，这与抗心律失常药物啥关系？
TDR的产生主要与心室肌三层细胞的离子通道分布不同有关。心肌复极的主要电流为外向钾电流，对复极时程的长短起重要作用。
主要包括快速延迟整流钾电流（Ikr）和缓慢延迟整流钾电流（Iks）。与心内膜细胞、心外膜细胞相比，中膜细胞的IKr通道分布相似，但IKs通道分布较少，同时内向缓慢激活钠电流（INa-L）通道较多。
中膜细胞在复极的平台期后期外向复极电流（主要为IKs介导）比内膜、外膜小，而复极后期的内向电流（主要为INa-L介导）强于外膜、内膜，因此在整个复极过程中，中膜复极较外膜、内膜慢，APD较外膜、内膜长。
III类抗心律失常药物中，伊布利特为IKr通道阻滞剂及INa-L通道激活剂，延长整个心室肌APD，但相对更延长中膜复极时程，使心室APD不均一延长，因此TDR相应增加，体表心电图除了QT间期延长，Tp-e及Tp-e/QT也明显延长；
胺碘酮为Ikr、Iks阻滞剂，无INa-L增强作用，均质增加心室肌复极时程，因此虽然整个心室肌APD延长，但TDR相对并不增加，体表心电图上QT间期延长，但Tp-e/QT不增加。
这也是《Circulation》 和《PACE》的两篇文章纳入胺碘酮引起QTc间期延长患者接受伊布利特复律的理论基础。
既然胺碘酮及胺碘酮诱导的QTc间期延长不是诱发TdP的真凶，那会是什么原因呢？
回过头翻看患者复律时的心电监护，发现第二剂伊布利特泵入5min时已经成功复律，但没有及时停药，心室率逐渐下降至46次/分，明显降低，QT间期明显延长（图3）。
一般来说，伊布利特复律过程中出现心室率＜50次/分时，应立即停止给药，这是因为伊布利特的另一特性——逆频率依赖性延长APD
图3：TdP发作前心电示波。
逆频率依赖性（reverse rate dependency，RRD）是指心肌的APD随心率加快而减小的现象。
III类抗心律失常药物对心肌APD的延长作用也具有逆频率依赖性，即心率越慢，药物的对心肌APD的延长越强。研究表明这与晚钠电流（即INa-L通道）的激活有关。
伊布利特是INa-L通道激活剂，能够增强晚钠电流，逆频率依赖性延长APD。而中膜细胞的INa-L分布较外膜、内膜多，因此伊布利特对中膜的逆频率依赖性最强。
我们之前提到过，INa-L通道介导的复极内向电流是心肌三层细胞复极不一致、TDR增大的机制之一，因此伊布利特对中膜的逆频率依赖性会导致TDR随心率的减低进一步增大。
当心率下降至一定程度，TDR明显增大，易引发早后除极，导致折返性心律失常如TdP的发生，药物的安全性降低。
因此，共识指出，复律过程中当心室率＜50次/分时，应立即停止伊布利特泵入。
碰上这类患者，有啥办法能避免室速发生吗？
伊布利特的致TDR增大及逆频率依赖性延长APD是增加TdP风险的两大特性。这么快速、方便、高效转复房颤、房扑的药物，有没有措施能够预防或减少TdP的发生呢？有！
▍升级装备的利器——硫酸镁
已有临床研究表明，应用伊布利特时，预防性应用硫酸镁可降低42%的TdP发生率，并且可以提高伊布利特转复成功率、减少伊布利特用药剂量、预防QT间期及QTc间期延长。
这种联合用药方案是一种成本-效益比较高的治疗方案，其费用较单纯应用伊布利特低，而且降低直流电复律的成本（麻醉用药等）。
目前文献报道的联合方案分为低剂量硫酸镁方案及高剂量硫酸镁方案。
低剂量方案：
伊布利特首剂应用前10min给予硫酸镁2.0g静注、首剂应用后间隔10min给予硫酸镁2.0g持续1h静滴。
高剂量方案：
伊布利特首剂应用前1h给予硫酸镁5.0g静滴、首剂应用时从另一静脉通道给予硫酸镁5.0g持续2h静滴。两种方案均安全有效。
对于我们这位68岁的老奶奶，虽然术前长期口服胺碘酮、QTc间期＞440ms，仍可应用伊布利特进行房颤复律。其复律过程中出现TdP发作的罪魁祸首是未及时停药，与心室率下降过低有关。
小结一下
1.TDR增加及逆频率依赖性延长APD是伊布利特诱发TdP的两大特性。
2.胺碘酮延长QTc间期，但不增大TDR。临床研究表明，联合应用伊布利特及胺碘酮在非心衰患者中不增加TdP的风险。
3.并不是所有的QTc间期延长都提示TdP风险大。体表心电图Tp-e/QT（＞0.28）是较QTc间期延长预测TdP发生更精准的指标。
4.伊布利特药物复律过程中，一旦发现转为窦性心律或者心室率＜50次/分，应立即停药，否则心率越低、TDR越大，TdP的风险越大。这与伊布利特的逆频率依赖性有关。
5.预防性应用硫酸镁是降低伊布利特TdP风险、提高转复率的安全、有效且经济的治疗方案。
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呵呵，涨姿势
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#室速#
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