Transl Psychiatry：基于基因组数据的深度学习识别了预测注意力缺陷多动障碍药物治疗反应的新基因

注意力缺陷多动障碍（ADHD）是一种高度遗传的神经发育障碍，药物治疗是其管理的重要组成部分。尽管药物治疗在ADHD中的疗效已得到广泛认可，但个体对药物的反应差异显著，约30-40%的儿童对兴奋剂反应不佳，非兴奋剂的反应率更低。因此，识别与治疗反应相关的遗传因素对于个性化治疗至关重要。本研究结合全基因组关联分析（GWAS）和深度学习（DL）方法，旨在揭示ADHD药物治疗反应的遗传基础，并构建预测模型。

研究基于241名未接受过药物治疗的ADHD儿童的基因型数据，使用ADHD评分量表（ADHD-RS）的变化率作为表型进行GWAS分析。随后，研究构建了深度学习模型，使用基于不同基因组P值阈值（E-02、E-03、E-04、E-05）筛选的遗传变异作为输入，预测症状评分的变化率。GWAS结果识别出两个显著位点（rs10880574和rs2000900），分别与基因TMEM117和MYOSB相关，这些基因主要与大脑和肠道相关疾病有关。卷积神经网络（CNN）模型使用P值小于E-02的5516个SNP作为输入，在验证数据集中的均方误差（MSE）为0.012（准确率=0.83；敏感性=0.90；特异性=0.75），在独立测试数据集中的MSE为0.081（准确率=0.61；敏感性=0.81；特异性=0.26）。值得注意的是，对CNN模型贡献最大的变异是NKAIN2，这是一个与ADHD相关的基因，也与代谢过程相关。

图1：研究流程图

研究结果表明，TMEM117和MYOSB基因与ADHD药物治疗反应显著相关。TMEM117主要在大脑中表达，与内质网应激反应和细胞凋亡信号通路有关，而MYOSB主要在消化器官中表达，参与脂质代谢过程。此外，研究还发现基因PUS7L与大脑测量和炎症性肠病相关。这些发现提示了神经、肠道和代谢通路在ADHD药物治疗反应中的复杂相互作用。

深度学习模型的构建和验证表明，使用GWAS筛选的SNP作为输入的CNN模型在预测ADHD药物治疗反应方面表现出色。尽管在独立测试数据集中的准确率仅为61%，但该模型展示了其在临床应用中预测药物反应的潜力。通过对模型的解释，研究还识别了NKAIN2基因，该基因与外部化障碍（如ADHD和物质使用障碍）相关，并涉及大脑和代谢过程。功能富集分析进一步揭示了与DL模型识别的基因相关的通路，包括质膜的内在成分和甲基苯丙胺依赖。这些发现为ADHD药物治疗反应的分子机制提供了新的见解，提示了代谢过程在药物反应中的重要作用。

图2：ADHD药物治疗反应的GWAS结果

本研究通过整合GWAS和深度学习方法，揭示了与ADHD药物治疗反应相关的新基因，并构建了具有潜在临床应用价值的预测模型。这些发现不仅加深了我们对ADHD药物反应遗传基础的理解，还为未来的个性化治疗提供了新的方向。

文献出处：

Zhao, Y., Fu, Z., Barnett, E.J. et al. Genome data based deep learning identified new genes predicting pharmacological treatment response of attention deficit hyperactivity disorder. Transl Psychiatry 15, 46 (2025). https://doi.org/10.1038/s41398-025-03250-5