Nat Med：非霍奇金淋巴瘤CAR-T治疗反应预测新工具

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是血液系统常见的恶性肿瘤，其中复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）预后较差。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为LBCL患者带来了新的希望，显著提高了患者的生存率。然而，CAR-T治疗在NHL中的应用仍面临挑战，约50%的LBCL患者在接受CAR-T治疗后6个月内会出现疾病复发或进展，且这些患者的中位总生存期（OS）仅为6个月。此外，CAR-T治疗还可能引发多种严重副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性、感染并发症、长期血细胞减少症甚至死亡。因此，临床上迫切需要能够预测CAR-T治疗反应的工具，以便在治疗决策点识别高风险患者。

近期，国际权威期刊Nature Medicine杂志上发表了一项突破性研究，介绍了一种名为InflaMix（INFLAmmation MIXture Model）的无监督定量模型，题目为“An inflammatory biomarker signature of response to CAR-T cell therapy in non-Hodgkin lymphoma”。该模型基于14项实验室指标（包括炎症标志物和器官功能指标），能够准确识别出与CAR-T治疗失败高风险相关的炎症特征，为NHL患者的治疗决策提供了新的依据。

1. InflaMix模型的构建与验证

InflaMix模型由纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的研究团队开发，利用149例LBCL患者的14项实验室指标构建。这些指标包括血红蛋白（Hgb）、血小板（Plt）、白细胞（WBC）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（Tbili）、IL-10、肿瘤坏死因子（TNF）、乳酸脱氢酶（LDH）、D-二聚体、铁蛋白、C反应蛋白（CRP）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、IL-6、肌酐、纤维蛋白原和白蛋白。研究团队采用高斯混合模型，通过无监督学习方法，将患者分为“炎症”群和“非炎症”群。结果显示，炎症群患者的主要难治性疾病比例（64%）显著高于非炎症群（23%），且炎症群患者的疾病负担指标（如LDH和PET-CT评估的代谢肿瘤体积（MTV）及最大标准化摄取值（SUVmax））也显著高于非炎症群。

InflaMix模型在3个独立验证队列中得到了验证，包括MSK的186例LBCL患者（Cohort II）、Sheba医疗中心和Hackensack Meridian健康中心的243例LBCL患者（Cohort III），以及3个中心的110例滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）患者（Cohort IV）。在这些验证队列中，InflaMix模型均能稳健地识别出疾病复发和死亡风险较高的患者。与非炎症群相比，炎症群患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著降低，且在治疗后100天内达到完全缓解（CR）的比例也显著较低。

2. InflaMix模型的临床应用价值

InflaMix模型不仅在LBCL患者中表现出良好的预测性能，还在MCL和FL患者中显示出一定的预测价值。在这些患者中，炎症群患者的CR率较低，PFS较短，但OS的差异不显著，这可能与这些患者疾病进程相对缓慢有关。此外，InflaMix模型的群组分配与CAR-T产品类型无关，表明其在不同CAR-T治疗方案中均具有预测价值。

InflaMix模型在处理缺失数据方面表现出色，即使在多达5项实验室指标缺失的情况下，群组分配的一致性仍高达97%，且与完整数据模型的预测结果高度相关（Lin’s concordance correlation coefficient=0.93）。此外，当仅使用6项常见实验室指标（白蛋白、Hgb、AST、ALP、CRP和LDH）时，InflaMix模型的预测结果与完整数据模型的预测结果仍高度一致（91%一致性，CCC=0.76）。这表明InflaMix模型在实际临床应用中具有较强的实用性和灵活性，即使在数据不完整的情况下也能提供可靠的预测。

3. InflaMix模型的决策支持能力

InflaMix模型在预测PFS方面的表现优于仅使用传统临床因素（如CRP）或所有14项实验室指标的正则化模型。在决策曲线分析中，InflaMix模型在不同阈值概率下均能提供比传统模型更高的净收益，尤其是在考虑对治疗后达到部分缓解（PR）的患者进行巩固治疗时。这表明InflaMix模型不仅能够准确预测患者的预后，还能为临床医生提供决策支持，帮助他们更好地平衡治疗的收益和风险。

图 CAR-T治疗决策时间点之间的聚类转换与生存结果的变化相关

综上所述，InflaMix模型作为一种基于炎症标志物和器官功能指标的无监督定量模型，能够准确识别出接受CAR-T治疗的NHL患者中炎症特征与治疗失败的高风险患者。该模型在多个独立队列中展现出稳健的预测性能，且在处理缺失数据和仅使用有限实验室指标时仍能保持较高的准确性。InflaMix模型不仅为临床医生提供了一个实用的工具，用于在治疗前评估患者的预后，还可能有助于指导个体化治疗决策，如是否需要进行巩固治疗。

原始出处：

An inflammatory biomarker signature of response to CAR-T cell therapy in non-Hodgkin lymphoma. Nat Med. 2025 Apr;31(4):1183-1194. doi: 10.1038/s41591-025-03532-x. Epub 2025 Apr 1. PMID: 40169864; PMCID: PMC12003198.