​Menin抑制剂治疗急性髓系白血病的2025更新

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

Menin抑制剂是一类相对较新的药物，通过阻断MEN1基因产物（menin）与赖氨酸（K）-甲基转移酶2（KMT2A）之间的相互作用，来逆转肿瘤发生并诱导白血病细胞分化。这对于急性髓系白血病中50-70%由HOXA9/MEIS1通路过表达驱动的亚型具有重要意义。目前，这些患者的预后很差，尤其是在复发/难治性情况下。

《Expert Opinion on Investigational Drugs》近日发表综述，讨论了menin的病理生物学、现有及新兴的menin抑制剂临床数据、其使用相关的临床细节，以及当前未满足的需求

文章要点

Menin是HOX驱动的白血病发生的核心调控因子。除KMT2A重排和NPM1突变外，其他基因组亚型也可能从menin抑制中获益。

与其他药物的合理联合正在加速推进，超越单药疗法，走向一线治疗。

Menin抑制剂可能通过提高MRD阴性率，在造血干细胞移植（HSCT）围移植期决策中发挥关键作用，并可作为移植后维持治疗。

虽然分化综合征是Menin抑制剂的类效应（class effect），但分子结构的差异可能与药代动力学特性、QTc延长效应和CYP3A4相互作用的不同相关。

试验应系统性地纳入MRD评估（特别是NPM1突变），使用标准化的疗效标准（如ELN 2022），并采用统一的QT间期校正公式（Fridericia公式）。

当疗效不足或丧失时，临床医生应评估是否存在MEN1突变。

引言

急性髓系白血病（AML）是一种异质性恶性肿瘤，主要特征为髓系前体细胞的克隆性增殖和分化停滞，导致正常骨髓造血功能破坏。目前对白血病发生的理解尚无定论，而是一个不断演变、日益复杂的模型。早期的模型（从基因组事件角度）如Gilliland等人提出的两步白血病发生模型，认为基因突变大致分为两类，一类是促进增殖的（I类），另一类是破坏分化的（II类），这两类突变的组合会诱导AML。但很快发现这或许过于简单，因为一些基因突变并不符合这些类别，其他非DNA改变的变化（表观遗传学）也可促进白血病发生。癌症基因组图谱研究网络的分析定义了这种复杂性的分布，确定了参与白血病发生的九大类基因。最常见的三类是信号传导基因（59%）、DNA甲基化相关基因（44%）和染色质修饰基因（30%）；后两类均属于表观遗传调节因子，因此是白血病发生中最常涉及的基因。从普遍性和机制角度来看，靶向这些表观遗传调节基因和/或其下游效应已成为一个有吸引力的治疗脆弱点（therapeutic vulnerability）。

AML细胞中的表观遗传机制可以被视为驱动相同底层基因产生不同表型的主调控因子。它由两个主要部分组成：对DNA（而非核苷酸序列）的化学修饰，以及对包装该DNA的组蛋白的化学修饰。此外，microRNA（一种非编码RNA形式）正日益被认为是基因表达的重要调节因子，通常通过降解或翻译抑制靶向mRNA（包括那些负责表观遗传反应本身的mRNA，如DNMTs、HDACs、EZH）来实现。截至目前，已成功获得监管批准的包括DNA甲基转移酶抑制剂（阿扎胞苷、地西他滨）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（伏立诺他[vorinostat]、罗米地辛[romidepsin]、贝利司他[belinostat]）和组蛋白甲基转移酶抑制剂（他泽司他），但在髓系恶性肿瘤中疗效有限；此类药物的作用机制是直接靶向表观遗传基因及其蛋白质/酶产物。然而，目前已开发出两类可间接调节AML中表观遗传通路的药物：异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）抑制剂和最近出现的menin抑制剂。

抑制menin-KMT2A相互作用（通过menin抑制剂）对HOXA9/MEIS1基因（一种致癌转录因子及其辅因子）过表达的AML亚型有效；该轴在大多数AML病例中处于活跃状态，特别是在NPM1突变（约占成人病例的30%）、KMT2A重排（约占成人病例的10%）和一些其他罕见亚型（如NUP98重排）中。具有这些分子亚型的AML患者在历史上（在menin抑制剂出现之前）预后极差。在复发/难治性情况下，据报道中位总生存期约为6个月。menin抑制剂的出现显著改善了这一前景，这种认可体现在近期美国食品药品监督管理局（FDA，2024-2025年）批准了两种用于复发或难治性AML的menin抑制剂——revumenib（靶向KMT2A重排或NPM1突变）和ziftomenib（靶向NPM1突变）。

这些是首批正在研发中的menin抑制剂，随着研究不断推进，未来有望很快进入临床治疗领域。鉴于AML治疗领域将不可避免地纳入menin抑制剂，本综述描述menin了的整个历程——从发现其在白血病发生中的作用、随后的抑制剂临床试验、监管批准，以及局限性和未来展望。

文献检索

使用PubMed/MEDLINE、Embase和Web of Science数据库进行了文献检索。检索包括截至2025年8月25日发表的英文文章。使用布尔运算符（AND, OR）组合了与"menin抑制剂"相关的关键词和医学主题词（MeSH）。此外，还审阅了主要血液学会议的摘要，并查询了ClinicalTrials.gov注册库以了解正在进行的试验。

Menin的分子视角

多发性内分泌腺瘤病 1 型（MEN-1）综合征是一种常染色体显性遗传疾病，导致甲状旁腺、内分泌胃肠胰腺和垂体肿瘤，对其致病基因的探索导致了MEN1基因及其蛋白质产物menin的发现。最初menin被描述为一种肿瘤抑制基因，并且确立MEN1基因位点的杂合性缺失（符合Knudson的二次打击假说）为这些内分泌肿瘤发生的病因。然而，在2005年，Yokoyama等人发表了一篇开创性论文，表明menin（一种肿瘤抑制蛋白）是ML-2白血病细胞中白血病发生必需的致癌辅因子。此后，menin在某些组织中作为肿瘤抑制因子、在其他组织中作为肿瘤促进因子的矛盾性质已被充分阐明。Menin在神经内分泌组织中作为肿瘤抑制基因，在其肿瘤中高度突变。另一方面，它在AML中作为致癌辅因子，很少发生突变。这种行为的二分法被认为源于其与多种蛋白质的相互作用，包括负责转录激活、转录抑制和细胞信号传导的蛋白质，具体取决于组织类型。其在KMT2A重排或NPM1突变存在下参与AML发展的作用简述如下。

Menin-KMT2A复合体

通常来说，每个细胞中的DNA长度约为2米，因此需要紧密包装才能装入细胞核；这部分是通过让DNA以规则间隔缠绕在蛋白质核心（称为组蛋白）周围，形成"串珠"外观来实现的。这些"珠子"或包裹着组蛋白的DNA被称为核小体，通过调节转录机制对DNA的可及性来极大地影响基因表达。每个核小体由八聚体组蛋白（H2A、H2B、H3和H4各两个形成核心）和作为连接组蛋白的H1组成。这些组蛋白可以经历表观遗传变化（如甲基化/去甲基化）来打开/关闭基因转录。这里需要注意的是，虽然甲基化通常与基因沉默相关，但实际上取决于具体的生物学环境，例如哪个氨基酸残基、位置和甲基化程度，它可以同时起到两种作用。在此背景下，赖氨酸（K）-甲基转移酶2（KMT2A）基因向H3的赖氨酸（K）4位点添加甲基基团，通常导致HOX、MEIS和PBX3通路基因的激活。除了转录调控，KMT2A也被认为在细胞周期调控和基因组稳定性方面发挥更直接的作用。在结构上，KMT2A蛋白的N端具有menin相互作用结构域（MID）和CxxC结构域（结合基因启动子上的CpG富集区域），C端具有SET结构域（甲基化催化剂）。在具有KMT2A重排的AML中，N端被保留，C端部分被其融合伙伴的组件取代（迄今已鉴定出超过40种亚型）。KMT2A融合蛋白利用完整的N端MID（menin作为辅因子）和CxxC结构域结合KMT2A的经典靶标如HOX基因，但额外使用C端融合伙伴招募其他甲基转移酶（DOT1L用于H3K79）和超级延伸复合体基因。这会导致分化阻滞和抗凋亡机制激活，通过过表达HOX通路（尤其是以MEIS1和PBX3为辅因子的HOXA9）实现，这是KMT2A重排AML的标志（图1）。

Brunetti等人在AML细胞系中研究了NPM1突变，发现C端突变导致突变蛋白异常定位于细胞质，其导致HOX通路（及其辅因子）过表达，并使造血细胞维持在白血病状态。NPM1突变导致HOX过表达的确切机制尚未阐明，但其与KMT2A重排基因表达谱的重叠以及对menin抑制剂的敏感性暗示了共同的通路。核孔蛋白98基因融合蛋白重排驱动的AML是另一种亚型，临床前模型已显示其对menin-KMT2A相互作用抑制敏感。最近，UBTF串联重复驱动的AML在体外和体内模型中也显示出对menin抑制敏感。Menin-KMT2A相互作用阻断即使在非KMT2A重排亚型（NPM1突变、NUP98重排和UBTF串联重复驱动的AML）中也能逆转肿瘤发生并诱导分化，提示HOXA9/MEIS1是这些生物学亚型的核心白血病发生通路。虽然这扩大了menin抑制的覆盖范围，包括了更广泛的患者群体，但需要注意的是，常规诊断检测可能无法充分识别这些亚型。例如，UBTF串联重复疑似未被充分认识，因为串联重复通常因与正常变异相似而未被常规短读长测序准确检出。因此，必须采用全面的分子检测和更新的生物信息学策略来识别这些重要的亚型。

临床前的Menin抑制剂

KMT2A在menin上的结合位点于2011年首次被鉴定。随后，Grembecka等人报道了首个靶向menin-KMT2A相互作用的小分子抑制剂（MI-1），并证明了menin抑制可以逆转KMT2A融合蛋白致癌活性的概念验证。这些小分子在代谢稳定性、效力、辅助药理学方面得到了进一步优化，首个不可逆menin抑制剂（M-525）于2017年被报道。此后，menin抑制剂在具有NPM1突变、NUP98重排和UBTF串联重复的AML的临床前模型中也证明了活性。这为在相对多样化的AML背景下检验menin抑制剂作用的临床试验铺平了道路，详见下文。

Menin抑制剂临床试验

历史上，具有KMT2A重排的复发/难治性AML患者的前景非常黯淡，复发率高，对复发/难治性治疗反应差，在接受超过3线先前治疗后，只有不到10%的患者能够达到缓解。这种不良预后，加上对menin-KMT2A相互作用背后生物学理解的进展，以惊人的速度推动了menin抑制剂的开发（图2）。已有8种不同的menin抑制剂进入临床试验（revumenib, ziftomenib, bleximenib, enzomenib, DS-1594b, BN104, BMF-219 和 HMPL-506）。其中两种已获得监管批准（revumenib, ziftomenib），另外两种的开发已停止（DS-1594b和BMF-219，均因公司战略决策）。

Revumenib

Revumenib用于复发/难治性患者

Revumenib以前称为SNDX-5613，是首个进行临床评估的menin抑制剂，目前正在多种背景下进行研究，详见表1。

Revumenib最初在AUGMENT-101试验的I/II期研究中作为单药疗法，用于治疗具有KMT2A重排或NPM1突变的复发/难治性急性白血病。I期人群包括68例经过多线治疗的患者（82%为AML，68%为KMT2A重排，21%为NPM1突变），中位先前治疗线数为4线，其中41例（60%）曾暴露于维奈克拉，31例（46%）曾接受过异基因造血干细胞移植。Revumenib单药治疗的总缓解率为53%（60例可评估患者中32例），18例患者（30%）达到完全缓解或完全缓解伴部分血液学恢复。II期数据分别针对KMT2A重排队列和NPM1突变队列进行了报告。94例患者（83%为AML）入组KMT2A重排队列，revumenib单药治疗的ORR为63%（n=57例可评估患者），CR/CRh率为23%。通过多参数流式细胞术分析的MRD阴性检测率为68%。据报道，CR/CRh的中位持续时间为6.4个月，34%的缓解者最终能够进行HSCT。84例患者入组NPM1突变队列，revumenib单药治疗的ORR为47%（n=64例可评估患者），CR/CRh率为23%。据报道，CR/CRh的中位持续时间为4.7个月，17%的缓解者最终能够进行HSCT。

无症状的QTc延长是唯一的剂量限制性毒性，发热性中性粒细胞减少症（28，37%）、分化综合征（13，16%）和QTc延长（14，23%）是最常见的≥3级不良事件。导致停药的治疗相关不良事件罕见，发生率5%。Revumenib也受到强效CYP3A4抑制剂的影响，需要进行剂量调整。这种剂量调整的需求尤其重要，因为相当大比例的患者正在使用/停用强效CYP3A4抑制剂，如伏立康唑。

由于AUGMENT-101最初设计是纳入患者时不考虑基因组改变，因此5例具有NUP98重排的患者也接受了revumenib单药治疗。在这些患者中，3例达到形态学缓解，其中2例缓解伴随流式MRD阴性。基于AUGMENT-101试验中KMT2A重排AML队列得出的结果，FDA于2024年11月批准了revumenib单药疗法用于KMT2A重排AML。随后于2025年10月批准其用于复发/难治性NPM1突变患者。

有几项正在进行或计划中的revumenib试验旨在评估其与复发/难治性背景下其他可用标准疗法的联合使用，包括去甲基化药物+维奈克拉或传统化疗（例如阿糖胞苷和柔红霉素），通常基于是否适合强化疗。AUGMENT-102评估了revumenib联合化疗在复发/难治性患者中的效果，虽然最终结果尚未报告，但根据最新更新，患者几乎全是儿童（中位年龄6岁）。

Revumenib用于一线治疗

鉴于revumenib在复发/难治性治疗中的成功，以及为仍有未满足需求的、更大的初诊人群带来获益的机会，评估该产品在一线背景下的研究已经展开。BEAT AML试验（I期，KMT2A重排和NPM1突变队列）评估了revumenib联合阿扎胞苷和维奈克拉用于年龄>60岁且不适合强化疗的新诊断患者，共入组并治疗了43例患者。发热性中性粒细胞减少症是最常见的≥3级不良事件（n=11，26%）。分化综合征报告了8例（19%）患者，包括2例≥3级分化综合征。QTc延长存在于19例（44%）患者中，包括5例≥3级事件。联合治疗的ORR为88%，KMT2A重排亚组的缓解率为100%，NPM1突变亚组为85%。CR率为67%，大多数缓解者（84%）在第一个周期内就达到了缓解。KMT2A重排队列的中位总生存期为18个月，NPM1突变队列为15.5个月；后者在与单独使用HMA和维奈克拉治疗的NPM1突变AML的间接比较中似乎表现不佳。除了基线特征可能解释这种明显差异，优化维奈克拉的剂量和给药时间以减少与revumenib联合使用时的骨髓抑制，可能也扮演一定角色。同样，SAVE试验（NCT05360160，目前正在招募）正在研究revumenib+地西他滨/cedazuridine+维奈克拉联合方案，用于不适合强化治疗的新诊断AML患者或复发/难治性患者。在复发/难治性人群中（n=33），最近报告的ORR为82%，CR/CRh率为48%。发热性中性粒细胞减少症（n=11，33%）是最常见的≥3级不良事件。其他关于revumenib联合化疗（强化/较低强度）的试验正在招募中，结果尚待揭晓（表1）。

Revumenib-特殊情况

menin抑制作为治疗干预措施的潜在基因组适应症正在稳步扩大。因此，NCT06229912（II期）目前正在招募具有与HOX表达上调相关的基因组改变的复发/难治性AML患者，即KMT2A重排、NPM1突变和许多其他基因组改变的下游共同通路。Revumenib也在其他具有可靶向共突变及其相应抑制剂的患者中进行研究，例如FLT3（NCT06222580, NCT06313437）。在形态学缓解但流式MRD阳性的患者中使用revumenib正在NCT06284486中进行评估。INTERCEPT试验的初步数据显示，在8例MRD阳性的NPM1突变患者中，有5例的NPM1 PCR转录本出现>1 log10的降低，其中3例达到PCR-MRD阴性。最后，revumenib作为移植后维持治疗选择正在NCT06575296中进行评估。这些试验的结果有望更好地确定revumenib的适用范围、使用顺序以及长期疗效/耐受性。

Ziftomenib

Ziftomenib治疗复发/难治性患者

Ziftomenib原名KO-539，是另一种menin抑制剂，已在menin依赖的AML模型中显示出活性，并在后续的几个患者群体/背景下提供了令人鼓舞的临床数据（表2）。

II期KOMET-001试验评估了ziftomenib作为单药疗法用于复发/难治性NPM1突变或KMT2A重排AML。试验最终仅限于NPM1突变AML，因为在KMT2A重排队列中分化综合征的发生频率和严重性较高，包括两起严重事件，其中一起导致患者死亡，并导致试验短暂暂停，以便优化分化综合征监测/预防/管理的方案指导。这些事件之后未再发生≥4级的分化综合征，分化综合征发生率稳定在13-15%。最终发现ziftomenib没有显著的CYP3A4抑制或QTc延长效应（2%的患者）。除了最初观察到的与分化综合征相关的死亡（可能由于发生较早且识别延迟）外，与其他药物相比，安全性方面看起来很有前景。在KOMET-001试验中，接受推荐II期剂量600mg ziftomenib治疗的26例患者中，CR/CRh率为25%。在II期NPM1突变队列中，ORR为35%（n=39/112），CR/CRh率为23%（n=28/112）。这些数据成为FDA于2025年11月批准ziftomenib用于复发/难治性NPM1突变AML的基础。

正在进行的I期KOMET-007试验正在评估ziftomenib联合阿扎胞苷+维奈克拉在复发/难治性患者的效果。根据最新更新，44%的患者报告了≥3级不良事件，发热性中性粒细胞减少症最常见，分化综合征发生在4例（12%）患者中，其中3例为≥3级，通过标准干预措施（即皮质类固醇和羟基脲）可管理。报告的ORR在NPM1突变队列为78%（n=14/18），在KMT2A重排队列为36%（n=8/22）。最后，由于复发/难治性背景缺乏真正的标准护理方案，ziftomenib正在I期KOMET-008试验中与FLAG-Ida、小剂量阿糖胞苷和吉瑞替尼联合用于复发/难治性NPM1突变/KMT2A重排AML患者的研究中，截至目前尚未报告临床结果（NCT06001788）。

Ziftomenib用于一线治疗

与其他menin抑制剂一样，其焦点正转向一线背景下的联合治疗。KOMET-007也正在招募接受ziftomenib联合强化诱导方案（7+3）的一线治疗患者。根据最新更新，在34例患者中，9例（26%）报告了≥3级不良事件，未出现分化综合征或QTc延长病例。在可评估疗效的患者中，CRc（CR+CRh+CRi）率在NPM1突变队列和KMT2A重排队列分别达到了惊人的93%（n=14/15）和78%（n=14/18）。此外，MRD阴性缓解（通过流式和其他平台综合确定）在NPM1突变和KMT2A重排AML的缓解者中分别报告为100%和83%。这些缓解率和质量在间接比较中优于历史上使用标准7+3诱导方案预期的效果。成熟的基于事件的终点数据备受期待，但这些数据足以计划随机、III期KOMET-017试验，该试验将评估ziftomenib联合一线7+3或阿扎胞苷+维奈克拉在一线背景下的真正获益（基于总生存期设计），还包括ziftomenib维持治疗组，并将立即启动/招募（NCT07007312）。

Ziftomenib-特殊情况

鉴于NPM1与FLT3共突变的发生率不低，而后者需要根据随机III期RATIFY和QuANTUM-First试验的结果在强化诱导患者中使用FLT3抑制剂，因此四药联合试验正在进行和计划中。NCT06769490正在研究ziftomenib联合奎扎替尼（quizartinib），并根据FLT3突变状态进行分层。它还与维奈克拉和gemtuzumab联合在NCT06448013中进行研究，该试验主要针对儿童患者，但也招募至21岁的患者。最后，ziftomenib也正在NCT06575296中作为移植后维持治疗选择进行评估。

Bleximenib

Bleximenib治疗复发/难治性患者

Bleximenib也在多项正在进行和计划中的试验中进行研究（表3）。

与该类别中的其他药物类似，bleximenib最初是作为单药疗法在复发/难治性AML患者进行研究的。I/II期cAMeLot-1试验包括108例复发/难治性AML患者，在确定推荐的II期剂量(RP2D)为每日两次100 mg之前，报告≥3级分化综合征发生率为7%，≥3级QTc延长发生率为3%。在RP2D下报告的ORR为50%，在NPM1突变和KMT2A重排队列中CR/CRh率均为33%。

ALE1002联合试验评估了bleximenib联合阿扎胞苷+维奈克拉在85例复发/难治性AML患者中的效果（n=44例KMT2A重排，n=21例NPM1突变），根据最近的中期分析，在22例可评估疗效的患者中，CR/CRh率为41%。血液学毒性的发生率和级别在很大程度上反映了单独使用阿扎胞苷+维奈克拉的预期，包括39%的≥3级发热性中性粒细胞减少症发生率。此外，≥3级分化综合征发生率为4%，未观察到≥3级QTc延长。

Bleximenib用于一线治疗

Bleximenib联合一线强化化疗（"7+3"或阿糖胞苷和柔红霉素/伊达比星）在Ib期试验（NCT05453903）中进行了评估，根据最新更新（22例患者），只有3例（14%）患者出现了归因于bleximenib的≥3级不良事件，所有事件均为血液学毒性。没有患者发生分化综合征。与ziftomenib联合一线7+3报告的结果非常相似，bleximenib + 7+3的ORR在整个队列、NPM1突变队列和KMT2A重排队列中分别为93%、100%和83%。这些数据促使计划启动评估其联合一线7+3的随机III期试验（cAMeLot-3），该试验即将启动。

同时，bleximenib联合阿扎胞苷+维奈克拉现在正与阿扎胞苷+维奈克拉在III期、随机、双盲、安慰剂对照的cAMeLot-2试验中进行比较，该试验针对新诊断的NPM1突变/KMT2A重排AML患者（NCT06852222）。目前尚未报告临床数据。

其他Menin抑制剂

其他menin抑制剂的临床试验总结在表4中。

Enzomenib正在一项正在进行的I期试验（NCT04988555）中作为单药疗法进行评估，根据最新更新，报告了81例复发/难治性AML患者的临床数据。可能的DS报告了9例患者（11%），没有归因性死亡。KMT2A重排队列报告了惊人的ORR为59%（n=13/22），NPM1突变队列为54%（n=7/13）。正在进行剂量优化以确定最佳推荐II期剂量。

几种menin抑制剂的临床开发更早。BN-104（最近被Servier收购）已在I/II期复发/难治性试验（NCT06052813）中作为单药疗法进行评估。根据最新更新，入组了20例患者，报告了7例（35%）患者出现≥3级不良事件，分化综合征报告了2例（均为2级）。在首批9例可评估疗效的患者中，报告的ORR为89%。HMPL-506是menin抑制剂领域的新进入者，目前正在复发/难治性背景下的单药疗法试验中进行评估。

其他menin抑制剂已被放弃。BMF-219是迄今为止研究的唯一不可逆共价menin抑制剂，在I期试验（NCT05153330）中进行了评估，该试验最终被申办方终止。在数据截止时（2023年7月24日），入组了24例患者，分化综合征是唯一常见的≥3级不良事件，发生率为13%（3例患者）。5例患者中有2例达到完全缓解。同样，DS-1594b是最近开发的menin抑制剂，由于申办方早期终止I期试验（战略原因），没有安全性/疗效数据可用。

局限性

尽管现有的疗效数据很有希望，但还不够，因为大多数患者对单药治疗无反应，并且对各种复发/难治性联合治疗的缓解持续时间不尽如人意。与其他小分子新型药物类似，menin抑制剂也受到固有和获得性耐药机制的影响。例如，Perner等人评估了AUGMENT-101试验中复发的患者，并确定了revumenib的可能耐药机制。他们发现了MEN1基因的体细胞突变，这些突变导致结构变化，阻止了menin-KMT2A重排相互作用的抑制。这对于revumenib以及在细胞系模型中测试的其他menin抑制剂都是如此，暗示了该药物类别的泛耐药性。然而，并非所有MEN1突变都是相同的，只有一部分具有泛类别效应（例如M327I），而其他则是选择性的。值得注意的是，bleximenib在具有menin突变（M327I, T349M）的AML细胞的临床前模型中进行了测试，并显示出保留的效力，可能与其独特的与menin结合的模式有关。大约40%的耐药病例可归因于MEN1突变，但也涉及其他机制。非经典多梳抑制复合物1.1缺陷已被确定为通过其异常激活MYC导致耐药的另一驱动因素。选择不同的克隆或共存的驱动突变（例如RAS通路）是menin抑制剂的另一种耐药机制。最后，尽管目前尚属个例，但已观察到在中枢神经系统或髓外部位的区室性复发，推测与药物渗透不足有关。

此外，两种目前批准的menin抑制剂的FDA标签都有黑框警告。Revumenib有关于分化综合征、QTc延长和尖端扭转型室性心动过速的警告，而ziftomenib则关于分化综合征。对QTc延长效应的敏感性是合理的，因为同时使用其他延长QTc的药物非常常见（三唑类抗真菌药、氟喹诺酮类、止吐药[如昂丹司琼]以及先前蒽环类药物相关的心脏效应）。这种延长与临床前模型中产生的机制数据一致，其中revumenib显示出剂量依赖性的钾通道（hERG）抑制和随之而来的QTc延长。在当前试验候选药物中，BN104和HMPL-506报告在临床前模型中hERG抑制较低。正在生成支持性的临床数据。正在努力开发具有较低hERG亲和力和较少CYP3A4相互作用的下一代设计分子（已识别出候选分子）。

迄今为止，尚无III期或随机试验数据报告。目前所有的数据都来自早期、单臂试验，样本量相对较小，并且没有与标准治疗（且其本身也定义不清）进行直接比较。试验人群非常异质，部分呢试验还包括儿童、其他急性白血病患者。随访时间也较短，很少有试验达到中位缓解持续时间。尽管menin抑制剂具有选择性，并能靶向抑制menin-KMT2A重排相互作用，但鉴于目前随访时间短，不能排除可能的脱靶活性的长期影响。试验也使用了不同的缓解定义（例如ELN 2017 vs ELN 2022），不良事件的报告方式有治疗期间出现的不良事件 vs 治疗相关不良事件，并且呈现的中枢神经系统疾病/髓外数据非常有限。一些试验中未完全描述用于QTc计算的方法。这些报告差异会影响试验解读和跨试验比较。

未来展望

很明显，menin抑制剂将在许多AML患者的管理中发挥不可或缺的作用，应优先考虑优化这些药物最终惠及可能获益人群的努力。许多正在进行的临床试验正在为相似的适应症使用相同的menin抑制剂，这些试验仍处于早期阶段，可能可以通过小的修改合并，以减少冗余并提高入组率。集中化的流程可能有助于更好地设计联合疗法，并有助于优化药物使用顺序。在申办方支持和承诺快速周转时间的情况下，未来menin抑制剂试验的资格可以以与HOX过表达相关的AML作为广泛的基因组适应症，同时保留亚组限定词。此外，应鼓励将中枢神经系统或髓外疾病患者纳入临床试验。

这些药物的使用，如同之前的其他药物（例如维奈克拉）一样，将逐步扩展到社区医疗机构。对使用此类药物（如同其他分化剂）的教育和熟悉至关重要。应加强早期识别、缓解和治疗分化综合征的规程。

未来的试验应采用统一的报告指南，并应考虑采纳ELN 2022标准。MRD评估作为特定AML亚型（例如急性早幼粒细胞白血病、核心结合因子白血病）的标准实践，应在menin抑制剂的背景下积极研究。在复发/难治性背景下，MRD数据的纳入和报告迄今为止并不一致，但在一线研究的初步结果中，目前缺乏描述一线患者中NPM1聚合酶链式反应MRD动力学的数据（例如，首次化疗巩固治疗后），而这已被证实是预后的驱动因素。这些数据将由III期试验，特别是考虑到KOMET-017在NPM1突变AML队列中纳入了此类共同主要终点，很快生成。

既然已有新兴数据确定了menin抑制剂耐药的原因，在反应不佳或丧失反应的情况下，可以并且很可能应该评估MEN1的体细胞突变。这些信息可用于指导转向替代疗法，其中可能包括临床前证据表明对获得性MEN1突变发生倾向较低的替代menin抑制剂（例如bleximenib）。

结论

Menin抑制是AML中一种有前景的治疗策略，其应用范围超出了KMT2A重排和NPM1突变，扩展到其他HOX高表达亚型。开发正从针对复发/难治性疾病的单药疗法转向合理的一线联合治疗，具有影响MRD清除、造血干细胞移植围术期决策和移植后维持治疗的潜力。未来的试验应采用标准化的MRD评估/报告，使用现代（例如ELN 2022）缓解标准，并应用一致的QT校正公式，如Fridericia公式。分化综合征仍然是类效应，但预计下一代药物通过改进的分子设计，将与较低的QTc延长效应和较少的药物相互作用风险相关。当反应欠佳或丧失时，临床医生应评估是否存在MEN1突变，但我们对于耐药机制及如何克服它们的理解应会进一步提高。

专家观点

对menin生物学及其对细胞周期调控、基因组稳定性以及最终对AML亚型白血病发生的关键影响的逐步理解，其价值不可低估。KMT2A重排AML虽然仅占成人AML的约10%，却是临床需求最未满足的AML人群之一。KMT2A重排AML与HOX通路（例如HOXA9及其辅因子MEIS1和PBX3）过表达相关，这种过表达诱导成熟阻滞和抗凋亡蛋白激活，使得此类白血病组织对经典细胞毒疗法敏感性较低。NPM1突变AML同样与HOX通路过表达相关，并且可能是KMT2A重排AML白血病发生和白血病干细胞存续的共同通路。抑制menin-KMT2A相互作用可消除分化阻滞，并在单药治疗时增加白血病细胞杀伤，在与标准AML治疗骨干方案联合使用时提高化疗敏感性。

复发/难治性AML患者使用menin抑制剂单药治疗的现有临床数据推动了首个同类药物的批准，预计更多即将获批，但更大的兴奋点在于希望一线联合治疗惊人的单臂数据将在NPM1突变和KMT2A重排AML人群中产生积极的III期结果（即KOMET-017, cAMeLot-3）。将密切关注首次化疗巩固治疗后NPM1 PCR-MRD阴性率，这个时间点具有重要的预后价值，并且是决定是否推荐该人群进行造血干细胞移植的临床决策分水岭。很有可能，一线menin抑制剂-强化联合方案不仅会带来更长的总生存期，还会为这两个生物学亚型带来更高的治愈率。NUP98重排和UBTF串联重复AML是其他可能对menin-KMT2A相互作用抑制敏感的生物学亚型（尽管罕见），应纳入未来的研究。在申办方支持和承诺快速周转时间的情况下，未来menin抑制剂试验的资格可以以与HOX过表达相关的AML作为广泛的基因组适应症，同时保留分子/细胞遗传学亚组限定词作为可能的分层因素。此外，预计将生成靶向-靶向药物联合数据，既在复发/难治性背景下（例如KOMET-008），也在一线背景下以"四药"联合疗法的形式（例如，menin抑制剂 + FLT3抑制剂 + 强化/较低强度联合方案）；正在进行的旨在了解FLT3野生型AML患者中FLT3抑制剂疗法真正获益者的努力，如PETHEMA II期QUIWI试验和目前正在评估的III期QuANTUM-Wild试验所展示的，可能会阐明与menin抑制剂获益者所显示的相类似的基因表达谱。

Menin抑制剂也需要对毒性保持警惕，以及理解支持治疗的价值。分化综合征是目前所有具有临床数据的药物的一个特征，尽管与细胞毒药物的联合治疗似乎显著降低了该并发症的发生率和严重性。需要密切的临床、血常规和生化监测，以便早期使用皮质类固醇和/或羟基脲进行干预，使患者能够继续使用可能有效的药物。关于分化综合征的发生是否与更高的缓解可能性相关，数据好坏参半，但大体上为零。此外，有研究在接受一线强化-menin抑制剂联合治疗并进行中期/"第14天"骨髓评估的患者中观察到了"假性进展"，这种情况下的骨髓形态学看起来与明显的进展性疾病一致，但实际上可能与NPM1免疫组化染色阴性有关，并且随着时间的推移会回归深度缓解。关注menin抑制剂临床应用中的上述细节，能够让那些原本可以获益的患者，不会因为可处理的毒性或被误判为“早期进展”而提前停药；后者往往恰恰是药物on-target效应的表现，最终甚至可能带来深度缓解。

参考文献

Umar Iqbal, Julia Fadul, David A. Sallman & Rory M. Shallis (31 Dec 2025): Menin inhibitors for adult acute myeloid leukemia: 2025 update, Expert Opinion on Investigational Drugs, DOI: 10.1080/13543784.2025.2612321