不明原因腹痛需考虑嗜酸细胞性胃肠炎!

2020-01-21 不详 消化界

嗜酸细胞性胃肠炎(eosinophilic gastroenteritis,EG)是以胃肠道各层大量嗜酸性粒细胞(eosinophil, EOS)局限或弥漫性浸润为特征的少见消化系统疾病。美国报道其过去50年的发病率为(8.48~28.0)/10万,发病高峰年龄为30~50岁,性别差异不明显。因EOS浸润胃肠道的部位和层次不同,EG临床表现多样,加上临床医师对该病认识不足,漏诊、误治并不少见。本研

嗜酸细胞性肠炎(eosinophilic gastroenteritis,EG)是以肠道各层大量嗜酸性粒细胞(eosinophil, EOS)局限或弥漫性浸润为特征的少见消化系统疾病。美国报道其过去50年的发病率为(8.48~28.0)/10万,发病高峰年龄为30~50岁,性别差异不明显。因EOS浸润胃肠道的部位和层次不同,EG临床表现多样,加上临床医师对该病认识不足,漏诊、误治并不少见。本研究对复旦大学附属华东医院自2000年以来经病理确诊的10例EG患者的临床资料进行分析,探讨其临床表现、诊断和治疗。

研究如何开展的?

1.研究对象:

纳入2000年1月至2018年12月在复旦大学附属华东医院经病理确诊并住院治疗的EG患者10例。男5例,女5例。年龄范围为16~85岁,年龄为(53.6±17.4)岁。

2.诊断标准:

①Talley标准:有腹痛、腹泻等胃肠道症状;消化道(食管到结肠)活组织检查结果显示1个或1个以上部位EOS浸润或腹腔积液中有EOS;除外寄生虫感染和胃肠道EOS增多的疾病,如嗜酸性粒细胞增多症、结缔组织病、CD、原发性淀粉样变性、肿瘤等。
②Klein标准:根据EOS对消化道壁浸润层次的不同,将EG分为3型。黏膜型,EOS仅局限于黏膜层和黏膜下层;肌型,EOS浸润达肌层,可引起完全性或不完全性肠梗阻;浆膜型,EOS浸润浆膜层,可侵犯淋巴结、腹膜等产生腹腔积液。
③病理标准:食管黏膜活组织检查示每个高倍镜视野中EOS>15个,胃、十二指肠和回肠每个高倍镜视野中EOS多于20~30个,结肠每个高倍镜视野中EOS多于20~50个。

3.内镜检查:

①胃镜检查至十二指肠降部,观察胃十二指肠黏膜颜色、血管纹理变化,有无充血、水肿、糜烂、出血、溃疡和增生,同时取胃窦和十二指肠黏膜行病理学检查。
②肠镜检查至升结肠,观察直肠、乙状结肠、降结肠、横结肠和升结肠黏膜颜色、血管纹理变化,有无充血、水肿、糜烂、出血、溃疡和增生等,同时取各部位多点肠黏膜行病理学检查。

4.治疗方案:

有明确饮食过敏者给予饮食回避。药物治疗给予抗过敏药(酮替芬、氯雷他定、氯苯那敏等)、白三烯受体拮抗剂(孟鲁司特钠)、抑酸剂(奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑),疗程为4~8周。对于难治性溃疡出血、上消化道梗阻、饮食回避和药物治疗无效者,应用糖皮质激素0.5~1.0 mg·kg-1·d-1,疗程为8~12周。

研究得出了什么结果?

1.临床表现:

10例EG患者的临床表现差异较大,除1例因糖尿病住院行胃肠镜检查时发现胃角、胃窦、胃底和乙状结肠固有层间质交界处EOS而无临床表现外,其余9例患者至少表现出一种消化道症状,其中以腹痛最常见,可同时伴有腹泻、呕吐、便血、反酸、食欲减退和体质量下降等消化道非特异性症状。腹痛并无规律性,其性质也呈多样性,以慢性、反复发作性腹痛为主,疼痛多能耐受、不剧烈,但有时也可呈阵发性绞痛。其他症状依次为恶心、呕吐3例,多于阵发性腹痛时发作,呕吐物为胃内容物;腹泻2例,排便每天3~10次,为稀水样便或黏液便;粪便隐血试验阳性2例;腹腔积液1例;盆腔积液1例。EG患者常无明显腹部体征,无反跳痛和肌紧张。腹部压痛2例,移动性浊音阳性1例。存在过敏性疾病2例,其中1例为支气管哮喘,1例为过敏性鼻炎。

2.实验室检查:

10例EG患者白细胞计数为(11.89±8.07)×109/L,EOS计数为(4.61±6.43)×109/L,其中EOS计数高于正常者8例。所有患者肿瘤标志物、自身抗体(抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗壁细胞抗体)检查均阴性。1例患者行腹腔积液穿刺引流,腹腔积液为淡黄色、浑浊,无血性腹腔积液,常规和生物化学检查提示渗出液;除腹腔积液细胞病理或分类计数发现中性粒细胞和大量EOS外,腹腔积液其他常规、生物化学、腺苷脱氨酶、乳酸脱氢酶、肿瘤标志物等检查均无异常。2例患者行骨髓活组织检查,排除血液系统疾病。

3.影像学检查:

10例患者行腹部超声检查,提示腹腔积液1例、盆腔积液1例、肠管节段性改变2例。1例患者行立位腹部X线片检查示多发气液平面。CT检查示EG受累部位表现为消化道管壁水肿、增厚(图1A、图1B),呈连续性分布,管壁柔软;CT增强检查示病变黏膜强化明显,黏膜皱襞粗大,管壁呈中等至明显强化;1例患者可见肠系膜和腹膜后淋巴结肿大(图1C)。腹部CT检查示累及黏膜层的患者,影像学未见明确异常表现;累及肌层、浆膜层的患者,可见胃窦、十二指肠、小肠、结肠管壁增厚;累及浆膜层的患者,可见腹腔积液(图1D)。


图1

腹部计算机断层扫描检查结果 A.增强检查动脉期示胃壁增厚 B.平扫示小肠壁广泛增厚 C.平扫示肠系膜和腹膜后淋巴结肿大 D.平扫示腹腔积液

4.内镜和组织病理学检查:

7例患者行胃镜检查,8例患者行结肠镜检查。胃镜检查示:胃黏膜正常4例,胃黏膜充血红斑2例,胃黏膜糜烂、溃疡1例;病变分布在胃底、胃角前壁底侧、胃窦大弯前壁的窦体交界处等部位(图2A, 图2B, 图2C)。结肠镜检查示:全结肠和直肠黏膜充血、水肿3例,横结肠、升结肠、乙状结肠和直肠黏膜充血、水肿1例,升结肠黏膜充血、水肿1例,乙状结肠黏膜充血、水肿2例,全结肠和直肠黏膜正常1例;黏膜病变累及全结肠和直肠(图2D, 图2E, 图2F, 图2G, 图2H)。所有患者均在病变或病变周边黏膜取材,数量为3~8个,病理活组织检查可见受累黏膜有局灶或弥漫性EOS浸润(图3A、图3B)。在胃镜检查示胃黏膜表现正常的4例患者中,病理活组织检查示EOS浸润;在结肠镜检查示胃黏膜表现正常的1例患者中,病理活组织检查示EOS浸润。


图2

胃镜与结肠镜检查结果 A.胃镜检查示胃底黏膜充血、糜烂 B.胃镜检查示胃角前壁黏膜充血、糜烂 C.胃镜检查示窦体交界处黏膜充血、糜烂 D.结肠镜检查示升结肠黏膜充血、水肿 E.结肠镜检查示横结肠黏膜充血、水肿 F.结肠镜检查示降结肠黏膜充血、水肿 G.结肠镜检查示乙状结肠黏膜充血、水肿 H.结肠镜检查示直肠黏膜充血、水肿


图3

病理活组织检查示大量嗜酸性粒细胞浸润 苏木精-伊红染色 A.低倍放大 B.高倍放大

5.治疗效果:

4例患者接受糖皮质激素治疗,同时给予抑酸、保护胃黏膜等对症支持治疗,3~5 d后腹痛、腹胀症状明显减轻,1~2周后消化道症状消失;其中1例腹腔积液患者治疗2周后,腹腔积液逐步消失。泼尼松逐步减量,一般1~2周减5 mg,减至10 mg维持剂量。3~4个月后停用泼尼松,随着症状的缓解,外周血EOS计数逐渐降至正常水平。非糖皮质激素治疗组中2例患者给予剔除食物过敏原、抑酸等对症治疗;3例患者给予氯雷他定抗过敏、抑酸治疗。接受糖皮质激素治疗患者,症状在1周内均得到有效缓解,复查结果示EOS计数较前明显下降;未予糖皮质激素治疗患者,症状缓解时间长,EOS计数随症状缓解逐渐下降。此外,1例因慢性阑尾炎急性发作行阑尾切除术,术后病理诊断为嗜酸粒细胞性阑尾炎。

研究有哪些提示?

EG的发病机制目前尚不明确,可能与以下因素有关:
①Ⅰ型变态反应性疾病,与外界过敏原接触后,胃肠道产生抗原抗体反应,激活补体产生C3a,与EOS表面的受体C3结合。
②T淋巴细胞亚群失衡在EG的发病过程中起重要作用,表现为Th1免疫作用下降,从而导致Th1与Th2失衡,Th2免疫应答占优势,进而引起过敏反应性疾病。
③EG参与宿主的防御机制,在超敏反应的作用下,肥大细胞因脱颗粒触发炎症反应,进而释放炎性介质(如IL-5、IL-3、EOS趋化因子等),导致大量EOS激活。
④H.pylori感染:部分EG患者在H.pylori根除后症状得到缓解,但EG与H.pylori感染是否有关,尚需要进一步研究证实。

EG可发生于任何年龄人群,患者病程长短不同,短则数周,长者可达数十年。EOS浸润可从食管延至直肠,胃肠镜检查是EG的常规检查,内镜下主要表现为黏膜充血、糜烂,血管纹理不清或增生等炎症表现,无明显特异性,故临床误诊和漏诊率较高,甚至>90%。1970年Klein提出EG的临床分型,根据EOS浸润层次的不同,将EG分为黏膜型、肌型和浆膜型。由于EOS浸润的层次不同,临床表现也不同,黏膜型患者多数会出现消化不良、粪便隐血试验阳性等,肌型患者常表现为肠梗阻症状,而浆膜型患者则可出现腹腔积液,且多见于女性。

大多数EG患者呈现慢性、反复发作的临床病程,多表现为低热、恶心呕吐、纳差、腹痛等,也有少数患者可因肠梗阻而急性起病。根据患者的肠道病变部位、病理类型,以及EOS在胃肠道浸润深度、浸润范围的差别,各型的临床表现也不同。黏膜型最常见,患者多伴有过敏症状,如哮喘、荨麻疹等,恶心呕吐、腹痛、腹泻、呕血、便血、体质量下降、贫血等伴发症状多见。肌型患者可因胃肠道管壁增厚、结节改变而出现管腔狭窄,表现为肠梗阻或幽门梗阻,少数患者可因肠梗阻急性起病。浆膜型少见,患者可出现浆膜层增厚,肠系膜淋巴结肿大、渗出性腹腔积液,腹腔积液脱落细胞学检查可见大量EOS浸润。3型也可混合存在,因此患者的临床表现缺乏特异性。

EG误诊的常见原因:
①EG的临床表现缺乏特异性,易诊断为结核性腹膜炎、消化道溃疡、腹腔恶性肿瘤等;
②临床上多将外周血EOS计数升高归因于过敏或寄生虫感染等常见病,未再进一步寻找EOS计数升高的原因;
③骨髓穿刺有助于排除白血病血液系统疾病,但部分患者由于未认识到骨髓穿刺检查的重要性而拒绝检查;
④内镜下黏膜活组织检查的广度和深度不够,EG检出率低;
⑤未进行腹腔积液检查或检查不全面。
因此,临床上对于原因不明的腹痛、腹腔积液、外周血EOS计数升高的患者,需要综合胃肠镜、外周血EOS计数及其比例和影像学等检查进行判断,扩大胃肠道内镜检查或影像学检查的范围,以避免误诊。

由于EG的患病率低,缺乏大样本、随机对照试验证实的标准治疗方案,目前治疗主要包括饮食回避、糖皮质激素治疗、免疫治疗和手术治疗。剔除饮食主要是根据医师经验或过敏原检测结果,剔除6类常见的致敏食物,包括牛奶、大豆、鸡蛋、小麦、坚果和海鲜。糖皮质激素仍为应用最广泛且主要的治疗药物,每天0.5~1.0 mg/kg泼尼松可以使大多数患者的症状在2~14 d内得以改善,但部分患者在糖皮质激素减量或停药时症状复发,需要加用其他免疫调节药物,包括细胞因子阻断剂(硫唑嘌呤、美泊利单克隆抗体)、抗IgE单克隆抗体(奥马珠单克隆抗体)、酮替芬(H1受体拮抗剂)、色苷酸钠(肥大细胞膜稳定剂)、孟鲁司特钠(白三烯受体拮抗剂),但上述药物治疗EG多为国内外的个案报道,缺乏大样本、循证医学证据。对于由EG导致的肠梗阻给予糖皮质激素治疗后可缓解,并不推荐手术治疗,但若出现消化道穿孔,则需要外科手术修补。本研究中共有4例患者接受糖皮质激素治疗,且症状多于l周内改善。

总之,EG临床表现缺乏特异性,对于有消化道症状(尤其是腹痛)并伴外周血EOS计数升高的患者,应考虑EG可能。内镜检查时需多部位活组织检查,尤其是在胃、结肠和直肠等部位,即使是在内镜下表现正常的部位也应取活组织检查,以提高对EG的诊断率。糖皮质激素是治疗该病的基础用药,但对于糖皮质激素依赖或有糖皮质激素禁忌证的患者,需要加用其他免疫调节药物。此外,对于该类药物治疗的报道目前多为小样本,尚缺乏统一的治疗共识,有待于进一步研究。



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