HAEMATOLOGICA：伊布替尼治疗不能诱导慢性淋巴细胞白血病的TP53克隆进化
2021-10-16 MedSci原创 MedSci原创
伊布替尼治疗不能诱导慢性淋巴细胞白血病的TP53克隆进化
伊布替尼在未接受治疗(TN)和复发/难治性(R/R)慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中均有活性，包括那些未突变的免疫球蛋白重链可变区(IGHV)和TP53中断的患者。获得赋予耐药性的BTK或PLCγ2基因突变也支持了在伊布替尼治疗下克隆进化的存在。虽然有描述称亚克隆TP53突变在化疗免疫治疗(CIT)后发生阳性克隆选择是治疗失败的主要驱动因素，但最近的研究表明，伊布替尼可能不是这种情况。
为了研究伊布替尼治疗下TP53大突变的动态，国外一专家团队对CLL治疗的患者进行了深度测序纵向TP53监测。共纳入两个队列：44例TN患者和14例R/R患者。在基线和治疗期间的后续时间点，共收集了216例TN外周血(PB)样本和52例R/R样本。在TN患者中，男性28例，女性16例；他们接受伊布替尼联合利妥昔单抗，每隔6个月进行评估。R/R患者中有9名男性和5名女性，接受伊布替尼单药，在CIT前和伊布替尼治疗后对他们进行评估。
在TP53突变的TN和R/RCLL患者中，伊布替尼似乎降低了主要和次要突变的数量和复杂性，因为大多数突变减少或无法检测到，三分之一的突变保持稳定。另一方面，在伊布替尼治疗下，CCF中有一小部分TP53突变增加，尽管在目前的随访中没有明确的临床后果。他们没有观察到TP53突变的动态与突变类型或相关的外显子之间的关联。
经过2年多的长期随访，多达44个月，数据增加了TP53亚克隆在早期治疗期间的普遍稳定性的初步发现，并支持在伊布替尼下没有TP53突变的特异性阳性选择的观点。新突变的出现被证明是特殊事件，主要局限于从一开始就表现出更复杂的突变结构的R/R患者，这表明了先前CIT的潜在影响。
然而在长期TP53中，CLL患者往往较差，这可能是由于内在的基因组不稳定性和获得额外突变，导致耐药性和更频繁的长期复发。此外，TP53突变体的体外凋亡和增殖抑制作用低于伊布替尼暴露的WT细胞，这表明除了BCR途径外，细胞适应度控制机制不同，可随着时间的推移而产生差异。
综上所述，在TP53突变的CLL患者中，任何治疗方案中的伊布替尼至少在治疗的头几年内都降低了TP53的复杂性，而且与CIT不同，它不会对已存在的TP53突变克隆施加正选择压力。在TP53WT患者中，伊布替尼从未在>暴露2年后诱导出现新的TP53突变。这些发现加强了BTK抑制剂而不是CIT在CLL管理中的更广泛使用，特别是对于遗传特征不良或R/R疾病的患者。
原始出处：
Cafforio L, Raponi S, Cappelli LV, Ilari C, Soscia R, De Propris MS, Mariglia P, Rigolin GM, Bardi A, Peragine N, Piciocchi A, Arena V, Mauro FR, Cuneo A, Guarini A, Foa R, Del Giudice I. Treatment with ibrutinib does not induce a TP53 clonal evolution in chronic lymphocytic leukemia. Haematologica; https://doi.org/10.3324/haematol.2020.263715 [Early view].
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