肺癌丨精准医疗，肺鳞癌的诊疗
2019-08-05 方勇、文娴、春伟 e药安全
从目前的临床实践应用来看，肺癌靶向治疗[EGFR（18、19、20、21、遗珠、胞外域、复合突变）、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF、NTRK、NRG1等]、抗血管生成治疗，免疫治疗（免疫治疗生物标志物、超进展、假性进展，耐药机制），化疗，鳞癌诊疗，小细胞癌诊疗，非小细胞肺癌脑转移，非小细胞肺癌术后辅助治疗（点击阅读）等这几大主题值得探讨，今天我们分享肺鳞癌诊疗。
从目前的临床实践应用来看，肺癌靶向治疗[EGFR（18、19、20、21、遗珠、胞外域、复合突变）、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF、NTRK、NRG1等]、抗血管生成治疗，免疫治疗（免疫治疗生物标志物、超进展、假性进展，耐药机制），化疗，鳞癌诊疗，小细胞癌诊疗，非小细胞肺癌脑转移，非小细胞肺癌术后辅助治疗（点击阅读）等这几大主题值得探讨，今天我们分享肺鳞癌诊疗。
肺鳞癌占非小细胞肺癌（NSCLC）新发病例的30%左右。肺鳞癌相比肺腺癌治疗的效果较差，治疗方案选择较少，肺鳞癌具有独特的流行病学，临床病理学和分子学特征，如与吸烟密切相关，EGFR突变率、ALK的重排率较低等等，导致肺鳞癌靶向治疗效果往往不佳，而由于免疫治疗目前依然价格昂贵，因此很多肺鳞癌患者一线（初始）治疗依然选择化疗。吉西他滨+铂类是肺鳞癌最常用的一线化疗方案，具有疗效确切、不良反应可控，经济性好的优点。
化 疗
吉西他滨+铂类
吉西他滨+铂类，约4成患者有效。吉西他滨+铂类（顺铂或卡铂）能成为肺鳞癌首选化疗方案是经过层层考验的。
ECOG1594研究：是第一项比较第三代化疗药物联合铂类一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）疗效的临床研究，其结果奠定了吉西他滨作为肺鳞癌一线治疗标准化疗药物的地位。研究结果显示吉西他滨、紫杉醇、多西他赛联合铂类一线治疗NSCLC疗效相近，但在鳞癌亚组（288例），吉西他滨联合顺铂（GP）方案相比其他方案，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）最长，分别是4.4个月和9.4个月。就是说有一半接受吉西他滨+顺铂化疗的肺鳞癌患者其肿瘤可以维持不进展状态至少4.4个月，生存期至少9.4个月。
JMDB研究：是一项比较吉西他滨+顺铂和培美曲塞+顺铂一线治疗非小细胞肺癌的大型临床研究，共纳入1725例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者，在总体人群中吉西他滨+顺铂组和培美曲塞+顺铂组中位总生存期均为10.3个月，但在鳞癌亚组，吉西他滨+顺铂较培美曲塞+顺铂组中位PFS（5.5个月vs 4.4个月）和OS（10.8个月vs 9.4个月）均显着延长。培美曲塞虽是一种很好的化疗药物，但培美曲塞不适宜用于肺鳞癌患者。
用法用量：1、吉西他滨通常联合顺铂，剂量为吉西他滨1000-1250mg/m2表面积，第1，第8天静脉滴注；顺铂75-80mg/m2表面积，第1天或分3天静脉滴注，上述药物21天为一个治疗周期，视患者情况一般化疗4-6周期。2、顺铂也可以更换为卡铂，剂量为AUC 5，疗效与顺铂无明显差异，但胃肠道不良反应较顺铂轻，而骨髓抑制则较顺铂重。3、如果患者体力状态较好，吉西他滨+铂类化疗后不但肿瘤缩小至少30%，而化疗副作用耐受良好的话可以去掉铂类化疗，只选择吉西他滨单药进行后续维持化疗，有望可以进一步延长患者生存期。吉西他滨维持化疗剂量为1000mg/m2表面积。
多西他赛+奈达铂
WOG5208L研究：是一个专门针对于肺鳞癌的研究，该研究共纳入350例晚期肺鳞癌患者。试验组使用多西他赛+奈达铂治疗，对照组使用顺铂+多西他赛。研究结果表明，奈达铂+多西他赛组对比顺铂+多西他赛组中位总生存期（mOS）提高2.2个月。该研究结果于2015年发表于LancetOncol。
毒性方面：奈达铂联合多西他赛组白细胞减少、3级以上中性粒细胞减少及血小板减少发生率更高。奈达铂较顺铂血液学毒性更严重，因此使用时要密切监测血常规。顺铂组消化道反应、乏力、肌酐异常等发生率更高。两组不良反应发生率均偏高。
WOG5208L研究
JUST研究
JUST研究：针对奈达铂副作用明显的特点，由中国学者主持的JUST研究对比WOG5208L研究，在治疗方案上主要在多西他赛和奈达铂的剂量上进行了调整。该研究共纳入了286例晚期肺鳞癌患者。治疗方案上，多西他赛用量增加15mg/m2，奈达铂剂量减少了20mg/m2。该研究的主要研究终点为PFS，研究结果表明，试验组的患者中位PFS延长0.4个月，疾病进展风险下降23%。该研究研究结果于2018年5月发表于J Clin Oncol。
安全性评价：剂量调整后的奈达铂联合多西他赛组血小板减少发生率仍高于顺铂联合多西他赛组，这与WOG5208L研究相似。但是贫血、消化道反应、肌酐、尿素氮异常发生率低于对照组，两组总体不良反应发生率均较WOG5208L研究有所减低。因而该研究中的奈达铂+多西他赛剂量更具耐受性，值得指南推荐使用。
当肺鳞癌患者一线治疗耐药后，二线治疗的中位无进展生存期一般不超过3个月。
免疫治疗
IO相关研究
CheckMate 078临床试验：这是一项国内开展的对晚期非小细胞肺癌进行免疫治疗与化疗的疗效对比研究，Nivolumab对比多西他赛，mOS分别为12个月和9.6个月（HR=0.68，P=0.0006），Nivolumab获益更为明显。同时OS亚组分析显示，在肺鳞癌亚组使用Nivolumab在mOS获益上要优于非鳞癌亚组，进展风险下降的幅度也优于非鳞癌亚组。这提示，免疫治疗时代的到来，将给肺鳞癌的患者带来更多治疗的获益。
安全性评价：研究结果显示，免疫治疗的耐受性较化疗高，副作用发生率相对较低。副作用主要表现在皮肤、肝、及内分泌方面的改变（甲亢、甲减）。因此对于使用免疫治疗的患者，除常规监测其血常规、肝肾功能、甲状腺功能的检查亦尤为重要。
KEYNOTE024研究：KEYNOTE-024研究是一项国际化、随机、开放标签、Ⅲ期临床研究，评估了帕博利珠单抗（pembrolizumab）和铂类为基础的化疗用于未经治PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为50%以上且无EGFR突变或ALK易位的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。使用Pembrolizumab较对照组显着延长中位PFS（10.3个月 vs 6个月，HR=0.5）；OS获益达到40%；3级以上治疗相关不良反应显着降低（26.6% vs 53.3%）。鉴于此，NCCN指南已修改了肺癌指南，推荐肺癌一线治疗患者进行PD-L1检测，并推荐Pembrolizumab应用于PD-L1高表达（PDL1≥50%，Dako22C3检测）非小细胞肺癌一线治疗，同时推荐 Nivoluamb、Pembrolizumab（PD-L1≥1%，Dako22C3检测）和 Atezolizumab作为二线治疗。
KEYNOTE042研究：共纳入了1274名（肺鳞癌患者492名）既往未接受过治疗的无EGFR敏感突变或ALK突变PD-L1阳性（TPS≥1%）的转移性NSCLC患者，比较Pembrolizumab（Keytruda）单药治疗和含铂化疗方案的疗效和安全性，患者随机1：1分组接受免疫治疗或化疗（化疗方案：卡铂+紫杉醇或卡铂+培美曲塞）。研究结果：无论是在TPS≥50%还是TBS≥1-49%，对比化疗，Pembrolizumab都显示出了更好的OS获益，但TPS≥50%获益更明显（20个月 vs 12.2个月）。亚组分析结果显示，对于PDL1表达的患者，鳞癌的患者使用Pembrolizumab的获益要优于非鳞癌患者。
KEYNOTE407研究：是一项对比免疫治疗+化疗与化疗+安慰剂对肺鳞癌治疗效果的III期临床研究，研究结果表明，在晚期鳞癌的治疗中，PD-L1单抗的治疗效果要优于传统的化疗方案：PD-L1单抗+化疗组（281例）与安慰剂+化疗组（278例）的中位OS分别为15.9个月和11.3个月，中位PFS分别为6.4个月和4.8个月；并且 PD-L1表达越高，获益越明显。
IMpower131研究：IMpower131研究的研究设计与KEYNOTE407相似，不过将PD-L1单抗换成了Atezolizumab，研究结果：使用Atezolizumab的肺鳞癌患者，OS及PFS较未使用组患者均获得明显获益，且PD-L1表达越高，获益越明显。
CTL4抑制剂的相关研究：一项发表于J Clin Oncol的有关使Nivolumab进行免疫治疗的研究表明，在晚期肺鳞癌中治疗中使用Nivolumab+传统化疗方案，对比传统化疗方案+安慰剂，两组间患者的OS获益并无明显差异。
IO+IO相关研究
CherkMate227研究：共纳入了1739名晚期非小细胞肺癌患者，患者按PD-L1表达水平的不同为两组。各组内按1：1：1的方式，再分为Nivolumab+lpilimumab组、化疗组和Nivolumab组。研究结果：鳞癌组的亚组分析显示，使用Nivolumab+lpilimumab中位PFS优于单纯化疗组（4.9个月 vs 4.3个月）。由于鳞癌患者样本量仅约占总样本量三分之一，因此从结果上看，鳞癌患者获益并不十分明显。安全性评价方面，由于是双免疫制剂联用，因此副作用较化疗明显，主要体现在皮疹、皮肤瘙痒、甲状腺功能减退等方面，需要引起注意及思考。
Lung-MAP S1400I研究：肺鳞癌患者接受Nivolumab+Ipilimumab双免疫联合治疗未能进一步获益，Lung-MAP S1400I是一项对比Nivolumab联合Ipilimumab对比纳武利尤单抗单药在经治IV期肺鳞癌患者的III期临床研究，结果显示，双免疫联合治疗肺鳞癌患者的生存预后未得到明显改善。该研究招募未接受过免疫治疗的经治肺鳞癌患者，不论PD-L1表达水平，按1：1分配至Nivolumab+Ipilimumab组和Nivolumab组。研究主要终点是OS，次要终点是研究者评估的PFS、缓解率和安全性。研究共纳入275例患者，两组基线特征相似。Nivolumab+Ipilimumab组与纳武利尤单抗组的中位OS分别为10.0月 vs 11.0月（HR 0.97，P=0.82），中位PFS分别为3.8月 vs 2.9月（HR 0.84，P=0.19）；两组缓解率分别为18％和17％。Nivolumab+Ipilimumab组有48例（39％）患者发生3级及以上治疗相关的不良事件，Nivolumab组有38例（31％）；两组分别有25％和16％的患者因药物相关不良事件导致停药。该研究结果表明，双免疫联合治疗未能明显改善肺鳞癌患者生存预后，两组毒性亦无差异。结果显示，在91例可评估的患者中，总体ORR为30.8%，疾病控制率（DCR）为81.3%。中位PFS为5.9个月。在所有96例患者中，83例患者进行了bTMB检测，通过ROC曲线计算其临界值为1.54 muts/Mb。高bTMB患者ORR达52.6%。在数据收集截止时，有29例受试者仍在接受治疗。
耐昔妥单抗联合吉西他滨+顺铂：耐昔妥单抗（Necitumumab）联合吉西他滨+顺铂已经被美国FDA批准用于晚期肺鳞癌一线治疗，不过耐昔妥单抗联合化疗的总生存期获益在临床上意义不够显着（11.5个月VS 9.9个月），然而在日本开展的开放标签II期临床试验结果则显示耐昔妥单抗联合化疗总生存期获益具有较显着的临床意义，尤其是EGFR表达的肺鳞癌患者的获益更大。181例未接受过系统性治疗的日本晚期肺鳞癌患者，按1：1比例随机分组，分别接受耐昔妥单抗（Necitumumab）联合吉西他滨+顺铂治疗或吉西他滨+顺铂治疗。耐昔妥单抗（Necitumumab）联合吉西他滨+顺铂治疗方案为耐昔妥单抗800毫克，第1天和第8天，吉西他滨1250毫克/平方米体表面积，第1天和第8天，顺铂 75毫克/平方米体表面积，第一天，每三周静脉滴注，联合治疗4周期后如果疾病没有进展，耐昔妥单抗800毫克维持治疗直至疾病进展或不能耐受毒性。耐昔妥单抗（Necitumumab）联合吉西他滨+顺铂没有改善中位无进展生存期，但显着延长了患者的总生存期（14.92个月vs10.84个月），延迟了患者症状恶化。接受耐昔妥单抗联合治疗的EGFR表达阳性患者的客观缓解率、无进展生存期、总生存期获益相比EGFR表达阴性患者更大。接受耐昔妥单抗联合治疗的患者相比接受化疗的患者，有更多的皮肤毒性、低镁血症、结膜炎、动脉，静脉血栓栓塞，但没有严重的致死性4、5级不良事件。
抗血管生成治疗
安罗替尼—国产
安罗替尼为针对肿瘤血管生成的小分子靶向药，其主要靶点包括：VEGFR、PDGFR、FGFR。该药物于2007年完成研发至2017年获得CDE报批，已成为晚期肺鳞癌三线治疗的重要分子靶向药物。
III期临床研究（ALTER0303研究）：主要纳入既往接受过一线和二线治疗无效的复发耐药的非小细胞肺癌患者。研究中，试验组患者接受安罗替尼治疗，对照组接受安慰剂治疗。主要终点指标OS ：相比安慰剂，安罗替尼延长OS达3.33个月（P<0.05）。由于该研究中肺鳞癌患者入组数量较少，因此在OS获益上，肺鳞癌亚组没有明显的统计学差异。次要终点指标 PFS：相比安慰剂安罗替尼延长PFS达3.97个月（P<0.05）。无论腺癌还是鳞癌都获得了PFS的获益。详见，肺癌丨精准医疗，抗血管生成治疗利器
阿帕替尼—国产
阿帕替尼是国产的原研口服抗血管生成药，替吉奥（S-1）是低毒的口服化疗药，一项小型单臂临床研究显示：两者联合二线或后线治疗晚期肺鳞癌客观缓解率达48.1%，疾病控制率88.8%，中位无进展生存期4.2个月，有作为肺鳞癌二线或三线治疗方案的潜力。
靶向治疗
肺鳞癌中EGFR，ALK突变率低，过去肺鳞癌试验靶向治疗靶点主要集中在FGFR1、PI3K、G1/S检查点通路上。然而这些靶点并非最常见的热点突变。TAK228是TORC1/2 抑制剂，临床前研究结果显示TAK228可抑制NFE2L2/ KEAP1突变的细胞。
II临床试验（NCT02417701）：是目前正在进行的TAK228治疗晚期肺鳞癌相关研究，现有5例NFE2L2突变患者接受TAK228治疗，其中4例进行了疗效评估，4例患者2例部分缓解，肿瘤体积最大退缩40%，没有患者疾病进展。3例患者持续治疗时间超过8个月。TAK228治疗耐受良好，不良事件大多为轻微的1-2级，常见不良事件为高血糖、贫血、腹泻、高甘油三酯血症、恶心、瘙痒、体重下降、黏膜炎、脱水、皮疹、呕吐。其中高血糖为严重不良事件。TAK228治疗NFE2L2肺鳞癌的临床试验仍在继续，并将试验对象扩展到KEAP1突变肺鳞癌和KRAS/KEAP1复合突变的非小细胞肺癌。
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