Int J Biol Sci：利用天然产物克服胃癌耐药性的机制与治疗前景

胃癌是全球范围内发病率与死亡率较高的恶性肿瘤之一，当前的标准化疗方案主要依赖铂类、氟嘧啶类药物和多西他赛的联合应用。然而，化疗的疗效常因肿瘤细胞固有的或获得性耐药性而受限，导致患者预后不佳。近年来，免疫治疗和生物靶向药物在围手术期的应用成为研究热点，但耐药问题仍是治疗失败的主要原因。胃癌的耐药机制复杂多样，涉及细胞死亡途径的改变、肿瘤微环境的调控、表观遗传修饰以及上皮-间质转化（EMT）等。这些机制共同构成了胃癌治疗的重大挑战，亟需探索新的治疗策略以克服耐药性并提高疗效。

天然产物因其多组分、多靶点的特性，成为克服胃癌耐药性的潜在选择。研究表明，天然产物能够通过多种机制逆转耐药性，例如诱导凋亡、抑制细胞增殖、调节自噬以及靶向肿瘤干细胞（CSCs）。此外，天然产物还能通过调控肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞和细胞因子，增强化疗或免疫治疗的疗效。例如，黄酮类化合物木犀草素可通过下调CDC2和CCNB1等蛋白诱导G2/M期细胞周期阻滞，同时激活凋亡相关蛋白如caspase-3和BAX，从而增强顺铂的敏感性。而来自传统中药的化合物如小檗碱和姜黄素，则通过抑制NF-κB信号通路或调节PD-L1表达，逆转5-氟尿嘧啶（5-FU）和免疫检查点抑制剂的耐药性。

图1：天然产物通过靶向癌症干细胞克服胃癌耐药性的机制，展示了Wnt/β-catenin、PI3K/AKT和EMT等关键信号通路的调控

在靶向肿瘤干细胞方面，天然产物表现出显著潜力。例如，吴茱萸碱通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，降低胃癌干细胞（GCSCs）的自我更新能力，并减少干细胞标志物如SOX2和OCT4的表达。类似地，萝卜硫素通过抑制Sonic Hedgehog（SHH）通路，抑制GCSCs的球体形成能力并诱导凋亡。此外，传统中药复方如消痰散结汤（XTSJ）通过抑制Notch-1信号通路，减少血管内皮生长因子（VEGF）的表达，从而抑制肿瘤血管生成和GCSCs的增殖。这些研究为天然产物在靶向CSCs和逆转耐药性方面的应用提供了理论基础。

图2：天然产物通过调节肿瘤微环境克服胃癌耐药性，展示了天然产物如何重编程免疫抑制性TME，包括巨噬细胞极化、T细胞活化和MDSCs抑制

肿瘤微环境在胃癌耐药性中扮演了关键角色，而天然产物能够通过调节TME中的免疫细胞和信号通路增强治疗效果。例如，健脾养正消癥汤（JPYZXZ）通过促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从促肿瘤的M2表型向抗肿瘤的M1表型转化，抑制胃癌细胞的迁移和侵袭。此外，丹参多糖（SMPA）通过激活自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs），增强机体的抗肿瘤免疫反应。姜黄素则通过抑制髓源性抑制细胞（MDSCs）的积累和STAT3信号通路，逆转免疫抑制性微环境，从而提高化疗药物的疗效。这些发现揭示了天然产物在调节TME和增强免疫治疗方面的多重作用。

表1：靶向癌症干细胞的天然产物总结，包括其作用机制和对胃癌干细胞的影响

天然产物与常规化疗或免疫治疗的联合应用显示出显著的协同效应。例如，原儿茶酸（PCA）与5-FU联用可通过上调p53和下调BCL2表达，增强胃癌细胞的凋亡效应。类似地，冬凌草甲素通过抑制多药耐药蛋白P-gp和MRP1的表达，逆转顺铂耐药性。在免疫治疗方面，齐墩果酸（OA）通过抑制NF-κB信号通路和促进PD-L1的DNA去甲基化，增强T细胞对胃癌细胞的杀伤作用。此外，黄芪甲苷（AS-IV）通过上调miR-195-5p抑制PD-L1表达，从而抑制EMT和血管生成。这些研究为天然产物与现有疗法的联合应用提供了实验依据。

表2：调节肿瘤微环境的天然产物概述，包括其对免疫细胞和信号通路的影响

临床研究进一步验证了天然产物在胃癌治疗中的潜力。例如，一项长期随机对照试验表明，大蒜补充剂可显著降低胃癌死亡率。另一项针对老年患者的个案研究显示，标准化漆树提取物（RVS）治疗可显著缩小肿瘤体积。此外，马蔺子素提取物（MTE）作为辅助治疗，能够提高化疗反应率并改善患者生存质量。这些临床数据为天然产物的转化应用提供了重要支持。

未来的研究方向包括开展更多严格的临床试验以验证天然产物的安全性和有效性，探索新的天然化合物及其作用机制，以及开发基于个性化医疗的治疗策略。通过整合传统医学知识和现代分子生物学技术，天然产物有望成为克服胃癌耐药性的重要工具，并为患者提供更有效的治疗选择。

原始出处：

Wang Q, Xue F, Assaraf YG, Lin Y. Harnessing Natural Products to Surmount Drug Resistance in Gastric Cancer: Mechanisms and Therapeutic Perspectives. Int J Biol Sci. 2025;21(10):4604-4628. doi:10.7150/ijbs.113709