Redox Biol 浙江大学医学院附属第二医院蒋峻教授团队揭示去泛素化酶USP13保护心梗后心脏损伤的新机制

心肌梗死(MI)是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，尽管存在再灌注治疗和其他疗法，但患者在MI后通常会因进行性细胞死亡和不良心脏重塑而出现心力衰竭。因此，深入探究MI的发病机制以及明确新的治疗靶点，对于制定有效的预防和治疗策略具有极其重要的意义。

2025年12月24日，浙江大学医学院附属第二医院、经血管植入器械全国重点实验室、杭州市滨江区浙医二院经血管植入器械研究院蒋峻教授团队在Redox Biology发表了题为“USP13 Ameliorates Myocardial Infarction Injury by Inhibiting Ferroptosis via Stabilizing ALDOA”的研究论文，该研究揭示了去泛素化酶USP13调控心梗后心脏损伤的作用及其底物蛋白和分子机制。 

首先，研究者通过已发表的公共数据库筛选并鉴定了心肌细胞高表达的去泛素化酶USP13 (Ubiquitin-specific protease 13, USP13)是调控心梗后心脏损伤的候选蛋白分子(图1)。研究者利用心肌细胞特异USP13敲低小鼠，并构建小鼠心肌梗死模型，结果发现心肌细胞特异性USP13敲低加剧了心梗引起的心肌损伤、心室重塑和心功能不全。

图1. USP13在心肌梗死后下调

机制上，对糖氧剥夺条件下敲低USP13和阴性对照的乳鼠原代心室肌细胞进行转录组测序，GSEA富集分析提示铁死亡信号通路富集明显。体内外实验证实，USP13敲低导致细胞内亚铁离子和MDA积累，GSH水平下降，并伴随铁死亡标志物GPX4、SLC7A11下调及PTGS2上调。

为了进一步阐明USP13如何调控心梗后心脏损伤，首先，研究者利用LC-MS/MS联合Co-IP阐明ALDOA (醛缩酶A)是USP13发挥抗心梗后心脏损伤的关键底物蛋白，并揭示USP13通过其USP结构域与ALDOA发生结合。其次，研究者利用泛素组学联合Co-IP揭示了USP13去除ALDOA蛋白第13位的赖氨酸上的K48泛素链发挥去泛素化作用，进而影响ALDOA的蛋白功能(图2)。最后，研究者通过一系列铁死亡相关实验证明了USP13通过稳定ALDOA来抑制MI后的铁死亡。 

图2. USP13去除ALDOA蛋白第13位的赖氨酸上的K48泛素链发挥去泛素化作用，进而稳定ALDOA

最后，在小鼠心肌梗死模型中，心肌特异性过表达USP13改善了心肌梗死引起的心肌损伤、心室重塑以及心功能不全，揭示了USP13是心梗后心脏损伤的重要保护因子(图3)。 

图3. 过表达USP13改善了心肌梗死引起的心脏损伤

综上所述，该研究揭示了去泛素化酶USP13抗心梗后心脏损伤的作用，同时阐明了USP13去泛素化修饰ALDOA进而调控铁死亡的机制(图4)。该发现为心梗后心脏损伤的治疗提供了新的潜在靶点。

图4. 本文机制图

浙江大学医学院附属第二医院李鹏程博士、陈德龙博士、张晨昀博士为本文共同第一作者，蒋峻教授和黄继钮博士为本文共同通讯作者。该研究得到了国家科技重大专项、国家自然科学基金、杭州市滨江区浙医二院经血管植入器械研究院基金资助。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231725005087