消化系统肿瘤标志物：雾里看花，你看清楚了吗？

导语

肿瘤标志物是指由肿瘤细胞产生或是由机体对肿瘤组织作出反应而产生和释放的一类生物活性物质，它的异常升高提示机体可能有肿瘤发生。

人类发现肿瘤标志物与肿瘤的关系最早可追溯到1864年科学家对本-周蛋白（Bence-Jones protien）与多发性骨髓瘤关系的认识，随后的几十年间又发现了多种生物活性物质与肿瘤的关系，1979年在英国第7届肿瘤发生生物学和医学会议上正式确立“肿瘤标志物”这一概念。

对肿瘤标志物的临床意义我们需要有清晰的认识，虽然有点像雾里看花，但还是要尽量看分明。甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原-199、胃蛋白酶原和胃泌素17是临床常用的消化系统肿瘤标志物，现在我们就一起来认识一下。

一、甲胎球蛋白（Alpha-Fetal Protein，AFP）

AFP是一种糖蛋白，正常来源主要为卵黄囊和胎肝，AFP升高见于多种情况。

孕妇：因胎儿发育，母体血液中的AFP可处于高水平状态，在孕期第3-5月时达到最高峰，但大多数不超过200ng/ml。孕期出现AFP升高属于正常的生理现象。

肝脏炎症：肝脏活动性炎症过程中，因肝细胞的再生可出现血清AFP升高，此与肝干细胞的分化有关。肝炎患者出现血清AFP升高反映了肝细胞的再生能力，对肝衰竭患者来说，血清AFP越高说明肝细胞再生能力越强，是预后良好的指标；若血清AFP不高，则提示预后不良。但因肝细胞再生而引起的血清AFP升高，一般不超过400ng/ml，而且会随肝功的恢复而逐渐下降至正常水平。

肝癌：原发性肝癌血清AFP可显著升高，血清AFP是肝癌的重要标志物。当血清AFP超过400ng/ml必须进行肝脏影像学检查（B超、CT或MRI），未发现占位病变者仍应密切监测，每3-6个月检查一次，直到对肝癌能作出诊断或排除诊断。

畸胎瘤：畸胎瘤多见于20～40岁的生育期女性，可发生于身体各个部位，当出现血清AFP升高，而又没有妊娠和肝脏疾病时应注意排除畸胎瘤。

二、癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）

CEA是1965年从结肠癌和胚胎组织中发现的一种肿瘤相关抗原，具有人类胚胎抗原特性，存在于内胚层细胞分化而来的癌细胞表面，是细胞膜的结构蛋白。

CEA是一种广谱的肿瘤标志物，见于大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、泌尿系肿瘤等。CEA正常值<5ng/ml，超过20ng/ml时提示可能有消化道肿瘤。

结肠息肉、溃疡性结肠炎、胰腺炎和酒精性肝硬化患者CEA也有升高，但一般小于20μg/L。消化道系统炎症时CEA阳性率在7%~20%。CEA升高还受其他影响的因素，例如吸烟、饮酒、摄入高脂肪食物，女性生理期、自身免疫性疾病等。CEA进行性升高，在排除其他影响因素后要高度怀疑恶性肿瘤的可能。

三、糖类抗原-199（Carbohydrate antigen 199，Ca-199）

Ca-199是细胞膜上的糖脂结构，分布于胰腺、胆囊、肝、肠和胆管上皮，在血清中以唾液粘蛋白的形式存在，是胰腺和肠道较为敏感的肿瘤标志物。

对胰腺癌敏感性最高，特异性为95%时，敏感性可达80%~90%，但仍不能作为诊断胰腺癌的诊断依据。升高也见于胃癌、肝癌、食管癌和乳腺癌等。

正常值<37.00 U/ml。轻度升高或一过性升高也可见于胆石症、肝病、肾病、糖尿病和慢性胰腺炎等非肿瘤性疾病。Ca-199与AFP、CEA联合检查，有助于提高肠道肿瘤的诊断率。

四、胃蛋白酶原（Pepsinogen）

胃蛋白酶原是胃蛋白酶的前体，属门冬氨酸酶家族，有1-7个组，按生物特性和免疫原性分为胃蛋白酶原Ⅰ（PG Ⅰ）和胃蛋白酶原Ⅱ（PG Ⅱ）两个亚群。1-5组为PG Ⅰ，主要由胃底主细胞和黏液颈细胞分泌；6-7组为PG Ⅱ，除由胃底腺的主细胞和黏液颈细胞分泌外，贲门腺和胃窦的幽门腺的黏液颈细胞以及十二指肠上段也能产生PG Ⅱ。胃蛋白酶原在胃酸的作用下，转化为具有活性的胃蛋白酶，有水解蛋白质的作用。

少量胃蛋白酶原通过胃黏膜进入血液，胃蛋白酶原反应了胃黏膜的结构和功能状态。当胃酸分泌增多时，PG Ⅰ可升高；分泌减少或胃粘膜腺体萎缩时，PG Ⅰ降低；PG Ⅱ则与胃底粘膜病变的关系较大。胃黏膜的病变可引起胃蛋白酶原代谢异常，血清PG Ⅰ和PG Ⅱ水平也会发生相应的变化。

血清PG Ⅰ水平、以及PG Ⅰ/PG Ⅱ比值（PGR)可用于胃癌的诊断参考，其诊断胃癌的敏感性和特异性为50%～80%，但不同的文献报告，PGⅠ和PGR阈值差异较大，我国专家共识中，将PG Ⅰ ≤ 70 μg/L且PGR ≤ 3界定为阳性，对肿瘤有诊断意义。

五、胃泌素17（Gastrin 17，G17）

胃泌素是由胃窦部G细胞分泌的一种胃肠激素，具有促进胃酸分泌、促进胃肠道黏膜生长、调节食管括约肌等作用，对调节消化道功能和维持其结构完整性具有重要作用。胃泌素含有多种生物活性成分，包括G17、G34、G14、G6、G52、G71，但以G17占绝对多数。作为反映胃黏膜分泌功能的指标之一，G17与PG I、PG Ⅱ及其比值已被列为早期胃癌筛查项目之一。

研究表明，胃癌患者可出现血清G17水平升高。研究证实胃癌的发生发展中有胃泌素参与，其对癌细胞的生长及恶性转化有一定的意义。胃泌素不仅刺激胃酸分泌，还可作为多种胃壁细胞的生长因子，在不良因素的刺激下胃壁细胞会演变成为癌细胞。G17水平<0.5pmol/L和>4.7pmol/L均与胃癌高风险相关，联合多项血清学指标检测有助于胃癌高风险人群的筛查。我国早期胃癌筛查方案中建议，当PG I ≤70ug/L、PGR≤7.0，且G17≤1pmol/L或G17≥15pmol/L应行胃镜检查。

结语

消化系统血清肿瘤标志物检测为肿瘤的诊断、疗效评价提供了帮助，但任何一种肿瘤标志物都只是一种提示指标，既不能确立诊断，也不能排除诊断。它的阳性与否只是给临床医生一个提醒、一个诊断思路。它的检测结果也受很多因素的影响（比如感染、免疫状态、药物等），存在一定的假阳性和假阴性。有些患者肿瘤标志物水平很高，但无肿瘤发生，有些患者肿瘤标志物水平正常却有肿瘤的存在。对肿瘤标志物的升高或降低，我们要有辨证的思维，科学去分析。