从心脏能量代谢角度看心力衰竭的治疗

导语

曲美他嗪作为改善心肌代谢的药物，多年来被用于治疗心绞痛。随着认识和研究的深入，曲美他嗪治疗心力衰竭（心衰）的有效性已被证实。近期，华中科技大学同济医学院附属同济医院汪道文教授等人在Frontiers in Pharmacology上发表综述，支持曲美他嗪在心衰治疗领域开展进一步探索1。基于该综述，本文将简要介绍心脏能量代谢在心衰中的作用以及曲美他嗪治疗带来的获益。

心衰时心脏的能量代谢变化

心脏具有非常高的能量需求，约95%的能量是通过线粒体氧化代谢获得，其余5%来自糖酵解 。线粒体氧化代谢的底物主要为脂肪酸和葡萄糖，大约70%和20%的能量分别通过游离脂肪酸和葡萄糖代谢产生，其余的通过酮、乳酸和氨基酸的氧化产生2,3。与葡萄糖氧化相比，脂肪酸氧化需要更多的氧，因此葡萄糖的有氧氧化效率更高2。在正常生理条件下，心肌依靠持续供应的能量为其持续的收缩功能和离子通道活动提供动力（主要用于心肌钙[Ca2+]处理）3，而衰竭的心脏能量代谢会发生显著变化，心衰期间心肌能量含量降低30%~40%，导致收缩功能严重障碍1,2。

为了维持充足的能量供应，心衰时能量代谢的底物逐渐从脂肪酸变为葡萄糖，但葡萄糖糖酵解比有氧氧化更为明显，导致氢离子和乳酸在心肌细胞中过度积累，引起钙超载，从而导致内质网应激和线粒体功能障碍1。线粒体氧化代谢功能受损时，葡萄糖氧化的减少比脂肪酸氧化的改变更显著，导致心脏效率降低，进一步加重心肌损伤（图1）1-3。

ADP，二磷酸腺苷；ATP，三磷酸腺苷；CPT，肉碱棕榈酰转移酶；ETC，电子传递链；FADH2，黄素腺嘌呤二核苷酸；FAT，脂肪酸转位酶；GLUT，葡萄糖转运蛋白；H+，氢离子；NADH，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；PCr，磷酸肌酸；Pi，无机磷酸盐；PDH，丙酮酸脱氢酶；TCA，三羧酸；ROS，活性氧

图1 心衰时的心脏能量代谢情况3

心脏能量代谢成为心衰治疗新靶点

心衰是一种复杂的综合征，影响着全球6430万人，患者预后通常较差4。即使指南推荐药物的使用增加，仍有超过1/3的患者在5.5年内死亡5。由于心衰具有心肌结构/功能异常、血流动力学改变和神经体液激活等多种特征，掩盖了心脏作为高效能量转换器的这一直观事实，心衰治疗药物常侧重于抑制神经体液激活、调节体液量、改善血流动力学和优化心率控制，而能量代谢这一潜在靶点则被忽略2,6。

2004年，Van Bilsen首次提出心脏能量代谢重构概念7，改善代谢这一心衰治疗新靶点也被逐渐认识，相关药物陆续被研发，例如曲美他嗪、雷诺嗪、贝特类、 噻唑烷二酮等脂肪酸氧化抑制剂；乙莫克舍、哌克昔林等CPT-1抑制剂；辅酶Q膳食补充剂等 。但大多数尚未应用于临床实践，使用经验极其有限，代谢获益证据不足且尚存争议2,8，其中曲美他嗪从作用机制到临床研究已被证实能为心衰带来获益，对心脏能量代谢的重构具有积极前景 。

曲美他嗪在心衰中的作用机制

心脏的脂肪酸氧化和葡萄糖氧化之间具有紧密的相互关系，即脂肪酸氧化的增加与葡萄糖氧化的减少有关，反之亦然2。曲美他嗪通过抑制线粒体长链3-酮酰基-辅酶A硫解酶（长链脂肪酸β氧化的关键酶）来降低脂肪酸的有氧氧化速率，该过程间接增加了丙酮酸脱氢酶（葡萄糖有氧氧化的限速酶）的活性，促进葡萄糖的有氧代谢（图2）1。同时还能抑制过度糖酵解，降低细胞质中的氢离子和乳酸水平1。有研究显示，曲美他嗪使心肌能量储备增加达33%10。

PTEN，同源性磷酸酶；NOx2，NADPH氧化酶2；ROS，活性氧；AMPK，AMP激酶；FFA，游离脂肪酸；3-KAT，3-酮酰基-CoA硫解酶；PDH，丙酮酸脱氢酶

图2 曲美他嗪对心肌细胞的影响1

另外，心衰发生发展过程中，心肌细胞通过心肌肥厚来适应外部变化，持续的外部刺激会导致心肌通过凋亡、坏死或自噬而死亡。心肌细胞凋亡是决定代偿向失代偿转变的关键因素。此外，心肌间质发生纤维化，使氧扩散距离增加，进一步加重了心衰的缺氧症状。已有证据证明，曲美他嗪具有减少细胞凋亡、调节自噬和改善心肌间质纤维化的作用（图2）1。

曲美他嗪在心衰患者中的应用与推荐

多项研究显示曲美他嗪可有效改善慢性心衰患者的NYHA心功能分级、运动耐量、生活质量、左室射血分数和心血管/死亡事件，荟萃分析进一步证实曲美他嗪为心衰患者带来获益（表1）2。

表1 曲美他嗪用于心衰患者的荟萃分析

注：表中数据P值均<0.05。NYHA：纽约心脏协会；LVEF：左室射血分数；LVESV：左室收缩末期容积；LVEDD：左室舒张末期内径；LVESD：左室收缩末期内径；LVEDV：左室舒张末期容积。

目前，曲美他嗪已受到2016《欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭指南》（Ⅱb,A）11和2018《中国心力衰竭诊断和治疗指南》（Ⅱb,B）12推荐，用于稳定性冠心病合并射血分数降低的心衰患者。

小结

心衰仍是目前全球面临的重大挑战，心脏代谢重构是导致心衰的重要病理因素之一，曲美他嗪通过减少脂肪酸代谢、增加葡萄糖代谢直接改善心脏能量代谢，提高心肌能量储备，同时具有减少心肌细胞凋亡、改善心肌间质纤维化等作用。临床研究已证实曲美他嗪有效改善心衰患者临床预后，可考虑作为常规心衰治疗的附加治疗。