Cell Death Dis:lncRNA CASC9:非小细胞肺癌中吉非替尼耐药性的诱因

2020-10-28 MedSci原创 MedSci原创

非小细胞肺癌(NSCLC)是全球最常见的恶性肿瘤之一。尽管关于该疾病的外科手术、放疗和药物疗法(包括化疗、靶向疗法和免疫疗法)等治疗策略正不断地发展,但晚期NSCLC患者的预后仍然很差。

非小细胞肺癌(NSCLC)是全球最常见的恶性肿瘤之一。尽管关于该疾病的外科手术、放疗和药物疗法(包括化疗、靶向疗法和免疫疗法)等治疗策略正不断地发展,但晚期NSCLC患者的预后仍然很差。

目前研究显示,以吉非替尼(gefitinib)为代表的第一代EGFR-TKI(表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)可以显著延长携带EGFR敏感突变的晚期肺癌患者的中位生存期,并大大改善患者的生活质量。然而,由于不可避免的耐药性的产生,极大地影响NSCLC患者的临床结局。因此,对EGFR-TKIs耐药机制的深入研究,以及寻找耐药性相关基因并逆转耐药性成为近年来肺癌治疗研究的一个重要课题。

CASC9在吉非替尼耐药性组织和细胞系中表达升高

长链非编码RNA(lncRNA)作为一种非编码RNA,可以在包括表观遗传、转录和转录后水平等多种水平上调节基因的表达。既往研究显示,lncRNA能够调节肿瘤的发生发展,然而其对NSCLC的吉非替尼耐药性的贡献仍知之甚少。

CASC9的表达下调降低吉非替尼的耐药性

该研究通过分析美国国立卫生研究院GEO数据库,鉴定吉非替尼耐药细胞和吉非替尼敏感细胞中差异表达的lncRNA。研究人员发现在耐药性细胞中lncRNA CASC9的表达水平上调,且在耐药组织中也得到了验证。功能获得和丧失实验显示,抑制CASC9的表达可恢复吉非替尼敏感性,而过表达CASC9则相反的可促进吉非替尼耐药性的产生。

CASC9调控在NSCLC中吉非替尼耐药性示意图

机制研究发现,CASC9能够通过募集组蛋白甲基转移酶EZH2,抑制肿瘤抑制因子DUSP1,最终提高吉非替尼的耐药性。此外,异位表达DUSP1能够通过失活ERK信号通路进而提高吉非替尼敏感性。


综上,该研究结果揭示了CASC9在吉非替尼耐药性中的重要作用,说明CASC9/EZH2/DUSP1通路可能是抑制NSCLC中EGFR-TKI耐药性的新靶标。


原始出处:

Chen, Z., Chen, Q., Cheng, Z. et al. Long non-coding RNA CASC9 promotes gefitinib resistance in NSCLC by epigenetic repression of DUSP1. Cell Death Dis 11, 858 (14 October 2020).

 



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