Molecular Psychiatry：βIV spectrin在精神分裂症中的异常表达及其对AKT/GSK3通路敏感性的影响

精神分裂症（SCZ）是一种复杂的精神疾病，其生物学机制尚不明确。βIV spectrin是一种与神经发育障碍相关的细胞骨架蛋白，受AKT/GSK3信号通路的调控，而该通路在SCZ中也被广泛研究。然而，SCZ中AKT/GSK3通路的失调如何影响βIV spectrin的表达和分布仍不清楚。本研究通过分析SCZ患者死后大脑样本和诱导多能干细胞（iPSC）来源的神经元，揭示了βIV spectrin在SCZ中的异常表达及其对AKT/GSK3通路的敏感性变化。

研究首先分析了来自NIMH人类大脑收集核心（HBCC）的SCZ患者和健康对照（HC）的背外侧前额叶皮层（DLPFC）样本，发现SCZ患者神经元中的βIV spectrin蛋白水平显著降低。通过PsychENCODE数据集的分析，研究人员发现SCZ患者中SPTBN4（编码βIV spectrin的基因）和AKT2的mRNA水平升高，且两者的表达呈正相关。进一步的计算机预测和体外实验验证了βIV spectrin上存在GSK3的磷酸化位点，表明βIV spectrin是AKT/GSK3通路的直接靶点。

为了评估βIV spectrin在SCZ中的分布及其对AKT/GSK3通路的敏感性，研究人员使用了来自两个独立SCZ患者队列的iPSC来源的神经元。结果显示，SCZ患者的神经元中βIV spectrin的水平和分布对AKT/GSK3抑制剂的反应与HC神经元不同。特别是在SCZ神经元中，βIV spectrin在轴突起始段（AIS）和树突中的分布对AKT/GSK3抑制剂的敏感性显著降低。通过机器学习分析，研究人员发现基于βIV spectrin成像特征的分类器能够以高达98%的准确率区分SCZ和HC神经元，表明βIV spectrin的成像特征可以作为SCZ的可靠生物标志物。

图1：βIV spectrin在SCZ患者DLPFC中的免疫荧光强度降低

研究还发现，βIV spectrin在SCZ患者中的mRNA水平升高，而蛋白水平降低，这种mRNA与蛋白表达的不一致在疾病状态下较为常见。此外，SCZ患者的神经元表现出异常的AIS可塑性，这可能与AKT/GSK3通路的失调有关。AIS是神经元动作电位起始的关键部位，其结构和组成的改变会影响神经元的兴奋性。SCZ神经元中βIV spectrin对AKT/GSK3抑制剂的反应减弱，提示这些神经元在细胞内信号调控下的兴奋性调节能力受损。

图2：SPTBN4和AKT2在SCZ DLPFC中的表达上调及其相关性

本研究揭示了βIV spectrin在SCZ中的异常表达及其对AKT/GSK3通路的敏感性变化，表明βIV spectrin可能是SCZ的一个重要分子标志物。这些发现为SCZ的病理机制提供了新的见解，并为未来的临床诊断和治疗提供了潜在的靶点。

原始出处：

Di Re, J., Marini, M., Hussain, S.I. et al. βIV spectrin abundancy, cellular distribution and sensitivity to AKT/GSK3 regulation in schizophrenia. Mol Psychiatry (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-02917-1