一文了解基底细胞癌的治疗进展

     基底细胞癌是50岁以上人群中最常见的皮肤癌。它们的发病率在全世界范围内都在增加。本文梳理了一些基底细胞癌的治疗研究进展。

外科手术

    手术是大多数基底细胞癌的标准治疗方法。标准切除术(SE)或显微外科手术(MoHS)可以根据肿瘤的特点(大小、位置、既往复发、组织学)和外科医生的技能进行选择。MOHS主要用于高危肿瘤、复发的基底细胞癌或关键解剖部位的基底细胞癌。一项比较SE和Mohs的前瞻性随机试验显示，原发性基底细胞癌10年累计复发概率SE为12.2%，Mohs为4.4%；复发BCC SE为13.5%，Mohs为3.9%(29例)。

SE手术切除的范围取决于BCC复发风险概况。目前的指南建议低危肿瘤的边缘范围在2毫米到5毫米之间，高危肿瘤的边缘范围在5毫米到15毫米之间。据报道，基底细胞癌的大小还与亚临床延伸的风险有关，侧缘4毫米足以切除小于2厘米的基底细胞癌，而大于2厘米的肿瘤和其他风险特征可能需要最小的侧缘13毫米才能完全切除。深层切缘建议切除至脂肪水平或面部筋膜、软骨膜或骨膜水平。

在不完全切除的情况下该怎么办？

     SE的不完全切除发生率为4.7-24%，随访2-5年后可导致26-41%的复发。如果不完全切除的病灶复发，建议重新切除切缘更宽的肿瘤，因为一旦切缘阳性的基底细胞癌在术后复发，多次复发的风险可能高达50%。

放射疗法

      放射治疗是治疗基底细胞癌的一种很好的选择，尤其是对老年患者。推荐给不适合手术的患者(由于发病率、患者选择、晚期疾病等)。放射治疗可以使用外照射、近距离放射治疗或接触治疗，取决于肿瘤的大小、位置等。当不完全切除的病变不可能再次切除或存在神经周围回避时，也可以考虑将其作为辅助治疗，最近有分析报告示放疗的复发率估计为3.5%，与外科手术的复发率相似。对于BCC痣综合征(BCCNS)的患者，放射治疗是禁忌的，因为它可能会在照射区域引起更多的肿瘤。

浅表病变的非手术内科治疗

     咪喹莫特是一种免疫反应调节剂，适用于治疗免疫功能正常的成人浅表性基底细胞癌和小结节性基底细胞癌。必须每周使用5次，连续使用6周。咪喹莫特的主要生物学效应是通过激活Toll样受体(TLR)7和8，进而激活核因子κB(NFkB)，从而诱导促炎细胞因子、趋化因子和其他介质，导致抗原呈递细胞和其他先天免疫成分的激活，最后，启动一种深刻的辅助性细胞(Th1)加权的抗肿瘤细胞免疫反应。5% 5-氟尿嘧啶(5-FU)与5%咪喹莫特乳膏和MALPDT治疗SBCC的随机对照试验显示，1年后MAL-PDT、咪喹莫特和5%5-FU的治疗成功率分别为72.8%、83.4%和80.1%，5年(31、32)分别为62.7%、80.5%和70%。

同时比较了咪喹莫特与手术治疗低危基底细胞癌的疗效，结果显示，5年后咪喹莫特的有效率为82.5%，手术的有效率为97.7%，证实咪喹莫特是治疗BCC的一种较好的替代手术方法。

5-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶(5-FU)用于治疗BCC(每天2次，疗程2-4周)。在比较5-FU、咪喹莫特和PDT治疗SBCC的试验中，3年和5年后，5-FU的疗效不如咪喹莫特，但与MAL-PDT相当。

光动力疗法

     5-氨基乙酰丙酸(ALA)或其甲酯(MAL)的PDT适用于BCC和厚度小于2 mm的小结节状基底细胞癌(NBCC)。MAL-PDT治疗BCC的清除率为92-97%，1年复发率为9%，3年复发率为22%，5年复发率不变。在NBCC中应用MAL-PDT并与手术相比，3个月的清除率为91%，5年的持续清除率为76%，虽逊于手术，但具有美容优势。对于有多个浅表病变的患者，PDT是一个很好的选择。

冷冻疗法

冷冻治疗适用于低风险基底细胞癌，在临床试验中已被证明与光动力疗法一样有效。它的主要优点是，和便捷简单。它的缺点是疼痛和美容效果，因为治疗经常会留下色素减退的斑点，这种斑点可能会持续数年。

难治性或晚期BCC（aBCC）的系统治疗

aBCC的治疗建议由多学科会诊后制定治疗方案

化疗

    目前还没有临床试验对基底细胞癌的化疗进行评估。大多数化疗药物都是以铂为基础的。应答率约为20%-30%，但应答期不超过2-3个月。此外，在老年患者中，化疗可能会产生危及生命的不良反应。在HHI失败后，通常建议将其作为二线或三线治疗。

    Hedgehog通路抑制剂（HHIS）治疗难治性基底细胞癌已取得重大进展。有两种分子可供选择，它们的药代动力学不同，但靶向相同的分子SMO：vismodegib和sonidegib。目前还没有进行面对面的比较研究。Vismodegib适用于LABCC(即不适合手术或放疗)和症状性转移性基底细胞癌(MBCC)，剂量为150毫克/天，而索尼吉布仅适用于LABCC，剂量为200毫克/天。

    Vismodegib是第一个被批准的HH抑制剂。有研究示laBCC队列的总有效率(ORR)为43%，完全缓解(CR)为20.6%，部分缓解(PR)为22.2%。转移性队列(MBCC)38例，有效率为30.3%。中位有效时间(DOR)分别为9.5个月(LaBCC)和7.6个月(MBCC)。30个月的ERIV ance更新(使用调查者评估)显示，laBCC(包括33个CR)和mBCC(仅PR)的ORR分别为60.3%和48.5%，DOR分别为26.2个月和14.8个月(39个月)。MBCC的中位生存期为33.4个月，而LABCC的中位生存期为33.4个月。

     在最近一份关于停药后长期维持CR的报告中，显示60%的患者在随访3年后复发，其中40%(排除BCCNS病例)当时没有复发。在复发患者中，48%的患者有资格接受手术，50%的患者再次受到内脏刺激，ORR为85%。

    索尼吉布（Sonidegib）是第二种HH抑制剂。关键的临床试验LDE225治疗基底细胞癌的结果(BOLT)是一项前瞻性随机双盲试验，比较了每天一次200毫克和800毫克的剂量。200毫克剂量是根据风险/收益比批准的。使用非常严格的改良RECIST标准进行评估，结果显示有效率为36%。在Bolt试验的12个月最新分析中，200毫克组的反应率提高到laBCC的57.6%和mBCC的7.7%。Bolt随访30个月(45例)，报告laBCC的有效率为56.1%(中心评价)和71.2%(调查者评价)，mBCC的有效率为7.7%和23.1%。中位应答持续时间分别为26.1个月(LaBCC)和24.0个月(MBCC)。两组均未达到中位生存期。

     同属一类药物的vismodegib和sonidegib都有共同的副作用(最常见的是：肌肉抽筋、排便障碍、疲劳、脱发和体重减轻)。这些不良反应发生在大多数患者身上，并导致30%的患者停药。

      Mikie试验报告了2种间歇性的vismodegib方案的疗效结果，并且显示它没有降低疗效。新辅助化疗使用vismodegib的报道很少，结果显示，在手术前3-6个月接受vismodegib治疗的患者中，只有一人在22个月后复发(48例)。

     基底细胞癌是突变程度最高的肿瘤之一，具有免疫治疗的良好适应征。一些孤立的报告显示，在治疗分化早期或HHI难治的患者中，抗PD1有反应。此外，一项概念验证研究表明，培溴利珠单抗对ABCC患者有效，但与vismodegib联合使用时没有增加疗效。

      基底细胞癌是最常见的皮肤癌，在最近出版的指南中对其治疗进行了彻底的回顾。大多数基底细胞癌预后良好，基底细胞癌的标准治疗方法是手术。对其发展过程中所涉及的分子事件的了解使难以治疗肿瘤的新策略得以发展，如HHI和最近的免疫疗法。

 参考文献：Basset-Seguin N,  Herms F,Update in the Management of Basal Cell Carcinoma.Acta Derm Venereol 2020 Jun 03;100(11)