Science：为什么我们不能指望流感疫苗提供长期保护？

导言：一些常见的疫苗，如麻疹、风疹和白喉疫苗，几乎能100%地给机体提供免疫力。然而，流感疫苗的开发往往跟不上流感病毒的迅速变异，因此它们的有效性一直都在变化。近日，发表在《科学》杂志上的一项新研究进一步解释了为什么流感疫苗无法提供长期的保护。

从2009年至2019年，在美国，流感疫苗的接种率从19%到60%不等。而疫苗的保护作用很快就会减弱，如果生活在温带地区，那么在初秋接种的疫苗，到了晚冬免疫力就会消失。

最近有一项新研究解释了这一缺点：研究人员发现，一种隐藏在骨髓中的关键细胞类型在接种疫苗后几个月内就会迅速活跃起来。但一年后又恢复到接近疫苗接种前的水平。这种变化是由疫苗诱导的骨髓浆细胞损失引起的。这一发现或许能指导新的策略来提高疫苗的耐用性。

该研究于8月13日发表在《科学》杂志上，题为“Influenza vaccine–induced human bone marrow plasma cells decline within a year after vaccination”

为了更好地研究疫苗的持久性问题，埃默里大学医学院的免疫学家Rafi Ahmed研究了一种存在于骨髓中的B细胞， Ahmed在1996年帮助揭示了这种B细胞的作用：B细胞可以产生抗体，并附着在病毒上使病毒失效。其中， Ahmed专注于研究一种名为骨髓浆细胞（BMPC）的B细胞，这种B细胞在人体感染或接种疫苗后会不断产生抗体。

记忆B细胞也会以相同的方式产生抗体，但是与BMPC相比，它们不能稳定地泵出保护性蛋白。但顾名思义，经过训练以识别特定病毒的记忆B细胞只有在重新暴露于该病毒后才会发挥作用。而它们在感染后几天内才能产生高水平的抗体，这是流感的一个缺点，它可以迅速引起疾病。

令许多人感到惊讶和怀疑的是， Ahmed的研究小组早在1996年就发现，某些BMPC可以存活多年，这意味着从理论上讲它们可以赋予人体持久的免疫力。然而，流感疫苗是否会引发高水平的BMPC？即便如此，这些细胞是否能长寿？这仍是一个谜。

Ahmed及其同事反复检测了53名年龄在20至45岁之间的志愿者在接种流感疫苗前后的几周和几个月内的骨髓和血液（其中有些人经历了不止一个流感季节）。这项研究对参与者而言并不有趣：从骨头内取出液体是一项艰巨而痛苦的过程，需要用一根特殊的针刺穿骨盆。Ahmed说：“后勤工作……非常困难，我认为没有人会再尝试做同样的事情。”

葛兰素史克（GlaxoSmithKline）疫苗公司的首席科学家Rino Rappuoli表示，他还没听说过有其他研究为疫苗研究采集骨髓样本。他说：“Rafi的工作是伟大的，具有开创性。”

研究人员在接种后4周发现了针对流感特异性BMPC的峰值。但是一年后，新细胞几乎消失了。Rappuoli和其他人对此并不感到特别惊讶。墨尔本大学免疫学家Adam Wheatley说：“这一发现很好地跟踪了人们在接种流感疫苗后所观察到的抗体滴度迅速下降和对人体保护力的降低。“这是一件非常好的工作。”

俄勒冈州国家灵长类动物研究中心的免疫学家Mark Slifka说，这项研究“帮助确定了流感疫苗糟糕的耐久性的前景”。在20年前与Ahmed合作，但并未参与这项工作。Slifka说：“他们在理解为什么免疫反应是短暂的这一点上大刀阔斧。”

但是 Slifka认为，受疫苗刺激的BMPC群中可能有一小部分的长寿细胞，而这项研究并未发现这种长寿细胞。他说，增加它们的存在的方法是对系统进行优化，从而使机体在整体上产生更多的BMPC。一种可能的方法是使用佐剂，作为疫苗的添加剂起刺激作用，从而增强免疫反应。他说，这也可能有助于增加疫苗中病毒蛋白的含量。

20世纪40年代开发的第一批流感疫苗就使用了佐剂。它们含有杀死的流感病毒，并与一种油包水乳液混合，称为“弗氏不完全佐剂”。但这种佐剂在注射部位会引起溃疡，所以后来的疫苗中就不再使用了。为了进一步减少不良反应，研究人员还停止注射整个灭活病毒，仅用病毒表面蛋白代替。由此产生的疫苗含有较少的病毒蛋白，并且没有免疫增强剂。Slifka去年发表了一篇评论文章，阐述了这些观点。他说，这些疫苗在今天被广泛使用，其副作用要少得多，但代价却很高，“我们破坏了免疫原性和反应的持久性。”

但是在过去的20年里，改良的佐剂已经进入了许可的疫苗中。意大利从1997年开始使用一种改进的流感疫苗，这种疫苗含有水包油佐剂，可以保护油液，使其更安全，并分别于2000年和2015年获得欧洲和美国监管机构的批准。但是尚不清楚它是否能够触发持久的BMPC。

Ahmed说：“最荒谬的是，那些最常用的流感疫苗不包含佐剂。我希望这能有所改变。”

原始出处：

Carl W. Davis, Katherine J. L. Jackson, Megan M. McCausland, et.al. Influenza vaccine–induced human bone marrow plasma cells decline within a year after vaccination. Science 13 Aug 2020: eaaz8432