Circulation :阜外医院赵世华团队和美国合作研究:整合素蛋白β1D可防室性心律失常

2020-04-02 循环 中国循环杂志

致右室心律失常心肌疾病(ARVC)这种罕见遗传病,其可怕之处在于患者常会发生致命性心律失常以及猝死。

致右室心律失常心肌疾病(ARVC)这种罕见遗传病,其可怕之处在于患者常会发生致命性心律失常以及猝死。

这类患者的心肌一般会被脂肪或纤维脂肪组织灶性或弥漫性取代,但部分发生致命性心律失常以及猝死的患者,早期无任何临床症状,心脏结构也未改变,并不能单纯以脂肪或纤维脂肪组织浸润来解释。

到底什么在帮着“作怪”?

近日,中国医学科学院阜外医院心血管核磁共振科赵世华教授团队和美国爱荷华大学医学院内科系宋龙生教授团队联合进行的研究发现其中机制:整合素蛋白β1D的显著降低增加了该病患者室性心律失常的风险。

研究者认为,这或为治疗ARVC提供了新的靶点。


研究团队首先通过蛋白质质谱分析了ARVC患者心肌组织中离子通道和(或)离子通道相关蛋白的含量,发现整合素蛋白β1D出现显著性降低(图1)。

图1 临床样本蛋白质谱(其中重点归纳离子通道或者离子通道相关蛋白表达量的改变)

通过体外实验,发现纯化的整合素蛋白β1D能够有效稳定心肌细胞肌浆网上的钙释放通道RyR2的功能(图2)。

图2 脂质双层膜片钳单通道记录图

之后研究团队又利用构建的特异性敲除心肌整合素蛋白β1D小鼠模型,发现微量儿茶酚胺即可以诱导多形室性心动过速,证明整合素蛋白β1D蛋白下调是ARVC所伴发的儿茶酚胺易感型室性心动过速的重要危险因素。

ARVC如何引起整合素蛋白β1D蛋白下调?

研究团队也进行了探索,结果发现,ARVC相关的标志性蛋白之一桥粒斑蛋白(DSP)的丢失能够激活“ERK2-Fibronectin”通路,导致整合素蛋白β1D的下调,最终引起RyR2离子通道的过度磷酸化以及心律失常的发生(图3)。


图3 ARVC引起β1D下调的机制通路图

著名电生理学专家,纽约大学医学院Delmar M以及威斯康星大学医学院Alvarado FJ、Valdivia HH等共同对该研究发表了题为“DESMOSOME-DYAD CROSSTALK: AN ARRHYTHMOGENIC AXIS IN ARVC”的评述。

评述认为,这项研究为ARVC所致的致命性心律失常提供了新的机制,完善了既往研究的一些漏洞(图4)。

图4 ARVC引起心律失常机制通路图(通路a、b、c以及d为当前研究发现的新机制)

研究于3月3日在Circulation(《循环》,IF:23.054)在线发表,赵世华和宋龙生两位教授为共同通讯作者,阜外医院博士生王毅晖为第一作者。

该研究由国家自然科学基金重点国际合作项目(81620108015),首都临床特色应用研究(Z161100000516110)以及国家自然科学基金重点项目(81930044)等资助。

原始出处:
[1]Wang Y, Li C, Shi L, et al. Integrin β1D Deficiency-Mediated RyR2 Dysfunction Contributes to Catecholamine-Sensitive Ventricular Tachycardia in ARVC. Circulation. published online ahead of print, 2020 Mar 3.

相关资讯

专家观点:致心律失常性右室心肌病的诊断与治疗

由于致心律失常性右室心肌病(ARVC)的临床表现广泛、遗传外显率降低,且病情可随年龄增长而进展,该病的临床诊断一直是个难题。诊断当前尚无针对ARVC的黄金检测标准,诊断主要依赖于一种评分系统(主、次标准包括心室形态与功能缺陷、心电图去极化/复极化异常、心肌组织组织学改变、心律失常及家族史)。修订版2010专家小组诊断标准(TFC)推荐,确诊ARVC至少需要两个主要标准,或者一个主要加两个次要标准,

未致明显心律失常的ARVC

  病例简介   病史 患者女性,15岁,主因“活动后胸闷10个月,加重不能平卧4个月”入院。10个月前,患者出现活动后胸闷、气短,逐渐加重;4个月前出现夜间憋醒,坐起可缓解,伴咳嗽、双下肢水肿等心力衰竭(心衰)表现。此后,症状间或加重,夜间不能平卧,无黑、晕厥。外院诊断为扩张性心肌病,给予利尿、强心等治疗后症状间断好转,病情常反复。   因前一日饮水较多,