论文解读｜宋檀婧教授团队总结铁死亡机制在前列腺癌精准治疗方面的研究进展和前景

前列腺癌（PCa）是全球男性中发病率第二高的恶性肿瘤，尤其在晚期和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段，现有治疗手段如手术、放疗、内分泌治疗和化疗效果有限，患者5年生存率低。近年来，铁死亡（Ferroptosis）——一种铁依赖性、脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式——被发现在前列腺癌中具有重要的治疗潜力。铁死亡通过破坏细胞膜的完整性，导致细胞死亡，尤其在具有转移潜能的前列腺癌细胞中表现出高度敏感性。因此，深入探索铁死亡的调控机制，并开发针对该过程的靶向治疗策略，成为当前前列腺癌研究的热点。

华中科技大学宋檀婧教授团队在本刊发表的综述论文“Ferroptosis and prostate cancer: a translational path from molecular mechanisms to precision therapy”，系统阐述了铁死亡机制在前列腺癌治疗领域的已有研究和广泛前景。

铁死亡代谢通路

铁死亡的发生依赖于细胞内铁离子的积累、脂质过氧化的失衡和核心抗氧化机制失调。其核心机制包括：铁代谢异常，细胞内游离铁积累，其参与氧化反应导致细胞铁死亡。系统Xc⁻–SLC7A11–GSH–GPX4轴是细胞内最重要的抗氧化通路之一，其功能受损也将直接导致铁死亡。此外，FSP1–CoQ10、GCH1–BH4等非GPX4依赖的防御机制也参与调控（图1）。

图1前列腺癌中铁死亡核心通路（原文中Figure 1）

我们系统梳理了多个关键因子在前列腺癌铁死亡中的作用：ACSL4、SCD1、Hippo/YAP/TAZ通路等，ACSL4）通过催化PUFA-CoA的生成，促进PUFA整合至膜磷脂并增强氧化易感性，而脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）通过将饱和脂肪酸转化为MUFA拮抗这一过程。Hippo/YAP/TAZ通路则展现出双向调节特性，众多调节因子展示了铁死亡调控机制的复杂性与独特性（图2）。

图2铁死亡途径及调控机制示意图 （原文中Figure 2）

肿瘤微环境中的免疫细胞（如CD8⁺ T细胞、肿瘤相关巨噬细胞）通过分泌细胞因子（如IFN-γ、牛磺酸）调控铁死亡敏感性。例如：CD8⁺ T细胞通过抑制SLC7A11促进铁死亡；M2型巨噬细胞通过激活LXRα/SCD1通路抑制铁死亡；PGE2通过诱导T细胞铁死亡和抑制其功能，形成免疫抑制环境。

治疗前景

根据目前的铁死亡的研究进展，我们总结了现有的多种铁死亡抑制剂如RSL3、Erastin、PX-12等，并介绍了PSMA靶向纳米粒等先进纳米靶向药物以及他们在各种细胞系中的显著作用。在此基础上我们汇总了各种铁死亡诱导剂的联合治疗与临床前成果如RSL3 + 恩杂鲁胺显著抑制CRPC生长、Erastin逆转多西他赛耐药等。

本综述首次系统整合了前列腺癌中铁死亡的分子机制、调控网络、微环境交互与治疗策略，并提出相应的见解：铁死亡是克服CRPC和治疗耐药的新突破口，可以寻找更多新的靶点；多通路协同调控提示联合治疗具有必要性；纳米技术和生物标志物开发是推动转化的关键；开发先进技术，对铁死亡疗法进程可评估化。

铁死亡作为新兴的细胞死亡方式，在前列腺癌治疗中展现出广阔前景。尽管面临耐药性、靶向精准性、临床转化等多重挑战，但随着机制研究的深入与技术的进步，铁死亡有望在未来成为前列腺癌治疗的重要组成部分，为患者带来新的希望。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225004568

引用这篇文章：

Huang Y, Ma Y, He J, Song T, Ferroptosis and prostate cancer: A translational path from molecular mechanisms to precision therapy. Genes Dis. In press.